关键词:
细胞NADP(H)传感器
HSCARG/NMRAL1
蛋白质三维结构
先天免疫
DNA损伤修复
癌症
泛素化修饰
摘要:
HSCARG(也称为NmrA-like family redox sensor 1, NMRAL1)属于NmrA样蛋白家族.我们通过对HSCARG三维晶体结构的测定,首次证明了它是一种在哺乳动物细胞中广泛存在的NADP(H)传感器(sensor).对其功能的研究表明, HSCARG在调控细胞的氧化还原稳态、先天免疫、DNA损伤修复和癌症发生发展中发挥重要作用.HSCARG通过其N端的Rossmann折叠结构域选择性地结合还原型辅酶II(nicotinamide adenine dinucleaotide phosphate hydrogen, NADPH).当细胞内NADPH浓度降低时, HSCARG从同源二聚体转变为单体,并增强与其相互作用蛋白的相互作用.在细胞质中, HSCARG通过抑制细胞核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)和维甲酸诱导基因I受体(RIG-I like receptor, RLR)信号通路的活性来负调节先天免疫.此外, HSCARG通过抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)和一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生来调节氧化还原平衡.持续的氧化应激导致HSCARG从细胞质转移到细胞核,在核内分别通过影响组蛋白H2A和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的泛素化调节DNA损伤修复效率.总之, HSCARG作为细胞氧化还原状态与其他信号通路之间的联系,来精细地调控细胞对氧化还原变化的响应.该综述主要总结了我们在过去十五年对氧化还原细胞传感器HSCARG结构和功能的探索和认识.