不同粒径聚乙二醇化维生素K_(1)脂质体的制备及体内外评价

作     者：储晓婷 周梅 汪康 丁帅 吴宗好 聂久胜 桂双英 李真宝 CHU Xiaoting;ZHOU Mei;WANG Kang;DING Shuai;WU Zonghao;NIE Jiusheng;GUI Shuangying;LI Zhenbao

作者机构：安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 合肥华方医药科技有限公司安徽合肥230088 安徽省中医药科学院药物制剂研究所安徽合肥230012 现代药物制剂安徽省工程技术研究中心安徽合肥230012 药物制剂技术与应用安徽省重点实验室安徽合肥230012 

出 版 物：《药物评价研究》 (Drug Evaluation Research)

年 卷 期：2022年第45卷第7期

页      面：1323-1331页

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金项目(82003675) 安徽中医药大学培育项目(2020py04,2021py05) 

主　　题：维生素K_(1) 聚乙二醇化 脂质体 粒径 口服生物利用度 促凝血 

摘      要：目的制备不同粒径聚乙二醇化维生素K_(1)(VK_(1))脂质体,并对其进行制剂学表征,考察体内药动学和促凝药效。方法采用薄膜分散法制备不同粒径的VK_(1)脂质体,采用马尔文粒径仪测定粒径、聚合物分散性指数(PDI)、Zeta电位;透射电子显微镜观察形态;以粒径为指标,考察脂质体在4°C下储存1个月、在磷酸缓冲液(PBS,pH 6.8)及pH 1.2水溶液中48 h的稳定性;采用超滤离心法测定包封率与载药量;采用大鼠在体肠吸收模型考察肠吸收特性;ig给药考察脂质体在大鼠体内药动学行为;以华法林钠诱导大鼠低凝血酶原血症,采用ELISA试剂盒检测血浆中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅸ含量,检测凝血酶原时间(PT),评价不同粒径VK_(1)脂质体(2 mg·kg^(−1))促凝效果。结果制备了3种VK_(1)脂质体(Lip-180、Lip-120、Lip-60),粒径分别为(182.40±2.17)nm、(114.38±0.60)nm和(68.42±0.73)nm,PDI分别为0.21±0.01、0.12±0.00和0.17±0.01,电位分别为(−27.67±1.58)、(−22.93±1.81)、(−26.63±1.37)mV,脂质体均呈球形,分布均匀,包封率均90%,载药量均2.90%,稳定性良好。与Lip-180相比,Lip-120和Lip-60表现出更缓慢的释放性能和更好的跨膜吸收速率。Lip-120及Lip-60的药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别是Lip-180的1.52和1.80倍,并且Lip-120与Lip-60的AUC_(0-∞)分别是维生素K_(1)注射剂(市售对照)的1.24与1.46倍。与低凝血酶原血症模型大鼠比较,经ig给药Lip-180、Lip-120、Lip-60及维生素K_(1)注射剂后,PT显著降低(P0.001),凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平均升高,其中,Lip-60作用最显著,除给药后6 h的凝血因子Ⅹ外,均差异显著(P0.05、0.01、0.001)。结论聚乙二醇化VK_(1)脂质体分布均匀,稳定性高,释放缓慢,口服生物利用度高,体内促凝效果较好,优选粒径最小的Lip-60。