氟诺哌齐对新西兰家兔胚胎-胎仔发育毒性及毒代动力学

作     者：毛闪闪 李芳 蔡桂红 朱云凯 许旭 崔艳君 周文 曹敏 周莉 MAO Shanshan;LI Fang;CAI Guihong;ZHU Yunkai;XU Xu;CUI Yanjun;ZHOU Wen;CAO Min;ZHOU Li

作者机构：湖北天勤生物科技股份有限公司武汉分公司湖北武汉430075 江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港222000 中药制药过程控制与智能制造技术全国重点实验室江苏连云港222000 

出 版 物：《中国药理学与毒理学杂志》 (Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)

年 卷 期：2024年第38卷第2期

页      面：120-127页

学科分类：100405[医学-卫生毒理学] 0710[理学-生物学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 071007[理学-遗传学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主　　题：家兔 氟诺哌齐 胚胎-胎仔发育 生殖毒性 

摘      要：目的研究氟诺哌齐(fronopezil)对新西兰家兔胚胎-胎仔发育的影响及其伴随毒代动力学,为临床用药提供参考。方法按妊娠顺序将孕兔分为溶媒(1%羟丙基甲基纤维素+1.5%聚乙二醇400水溶液)对照组、环磷酰胺(18 mg·kg^(-1),阳性对照)组及氟诺哌齐3.6,9.0和22.5 mg·kg^(-1)组。溶媒对照组和氟诺哌齐组于妊娠第6~18天(GD6-18)ig给药,环磷酰胺组于GD6-20 ig给药。GD_(28)处死孕兔,检测胚胎-胎仔发育,ELISA检测GD5,GD_(18)和GD_(28)孕兔血清中性激素水平,首末次给药前后采血进行伴随毒代动力学研究,采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆、胎仔、胎盘和羊水中的药物浓度。结果氟诺哌齐3.6,9.0和22.5 mg·kg^(-1)对孕兔的体重、增重、摄食量和妊娠结局及胎仔的外观、内脏、骨骼和体格生长发育均未见明显影响;仅在GD_(18)或GD_(28)各剂量组卵泡刺激素、雌二醇和孕酮水平有一定程度波动。伴随毒代动力学研究结果表明,氟诺哌齐可通过胎盘屏障,但在孕兔和胎仔体内无明显蓄积;环磷酰胺组胎仔体重、顶臀长和连胎子宫重均低于溶媒对照组(P0.01),外观和骨骼均出现畸形。结论氟诺哌齐对新西兰家兔胚胎-胎仔发育毒性的未见有害作用剂量为22.5 mg·kg^(-1),为药效起效剂量的125倍,该剂量下GD_(18)血药峰浓度为1093μg·L^(-1),药时曲线下面积为6650μg·h·L^(-1)。