针对N-甲基-D-天冬氨酸受体的新型天然拮抗剂的模拟探索

作     者：葛俊良 林卫红 GE Junliang;LIN Weihong

作者机构：首都医科大学宣武医院神经内科北京100052 吉林大学第一医院神经内科长春130012 

出 版 物：《癫痫杂志》 (Journal of Epilepsy)

年 卷 期：2025年第11卷第1期

页      面：12-22页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金(8217051298) 

主　　题：癫痫 Discovery Studio N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂 

摘      要：目的从药物库(ZINC15数据库)中筛选并确定对N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)具有潜在抑制作用的理想先导化合物,以促进药物设计和开发,从而改善癫痫药物治疗。方法通过一系列计算机辅助结构和化学虚拟筛选技术(Discovery Studio),确定NMDAR的潜在抑制剂。通过基于结构的虚拟筛选预测分析候选化合物的理化、药理、毒性性质进一步筛选;随后揭示所选化合物与NMDAR的结合亲和力及化学键分布,最后评估配体-NMDAR复合物在自然环境下的稳定性。结果发现ZINC15数据库中的一种新型天然化合物ZINC000096085903具有较低的啮齿动物致癌性、无Ames诱变性和发育毒性,且其他各方面理化性质较为理想。同时,该化合物较高的结合亲和力和更有利的相互作用能,ZINC000096085903-NMDAR复合物比NMDAR与参考配体氯胺酮之间的复合物具有更有利的势能。此外,分子动力学模拟分析表明,该复合物能在体内环境中稳定存在,能够像参考物氯胺酮一样对NMDAR起抑制作用。结论ZINC000096085903是抑制NMDAR的理想先导化合物。其与NMDAR蛋白结合的亲和力和稳定性更高、代谢更慢,在癫痫的长期药物治疗中更有潜力。