对BTK相关癌细胞具有抑制作用的CNX-774类似物的设计与合成

作     者：吴越 宗昱 孙永汇 谭艾娟 饶燏 WU Yue;ZONG Yu;SUN Yong-hui;TAN Ai-juan;RAO Yu

作者机构：贵州大学生命科学学院贵州贵阳550025 清华大学蛋白质教育部重点实验室/药学院/有机磷化学和化学生物学教育部重点实验室北京100084 

出 版 物：《中国药物化学杂志》 (Chinese Journal of Medicinal Chemistry)

年 卷 期：2018年第28卷第4期

页      面：276-284页

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金项目(81573277 81622042 817735670) 

主　　题：BTK CNX一774 共价交联基团 生物活性 

摘      要：目的为进一步研究CNX-774及引入新共价交联基团的类似物在布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶(Bruton s tyrosine kinase,BTK)相关细胞上的生物活性,设计合成并筛选具有较好活性的化合物。方法通过酰胺缩合、羟醛缩合等策略得到CNX-774的类似物,在几种淋巴瘤和HeLa细胞系上进行活性评价。结果通过简单的修饰得到了新的CNX-774的类似物1~17,其结构经氢谱、碳谱和质谱确认。在IgE多发性骨髓瘤(IgE MM)上化合物1和3的抑制率大于CNX-774;在Ramos、HBL^(-1)和HeLa细胞上化合物1和3对Ramos的抑制活性较好;在HeLa细胞上化合物1和3展现出与CNX-774类似或较低的生物活性。结论化合物1和3在IgE MM、Ramos上都表现出不错的分子活性,在HeLa细胞上也表现出低毒的结果,表明化合物1和3可以作为潜在的治疗BTK相关淋巴瘤的抑制剂。分子对接的结果也一定程度上解释了类似物与BTK的相互作用。