力达霉素-单抗Fab＇片段不同连接偶联物的抗肿瘤作用比较

作     者：封云 邵荣光 戴垚 李保卫 何红伟 任开环 

作者机构：江苏大学基础医学与医学技术学院江苏镇江212013 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2010年第45卷第5期

页      面：571-575页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

基　　金：国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目(2009CB521807) 国家自然科学基金资助项目(30472107,30701031) 江苏大学高级专业人才科研启动基金资助项目(06jdg045) 

主　　题：力达霉素 Ⅳ型胶原酶 靶向治疗 小型化 偶联剂 

摘      要：研究力达霉素与抗Ⅳ型胶原酶单抗的不同连接键的小型化免疫偶联物的抗肿瘤作用。制备长短链的二硫键以及硫醚键抗肿瘤抗生素力达霉素(LDM)与抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11的Fab 片段连接的免疫偶联物,ELISA法测定偶联物的免疫活性,体外细胞克隆形成测定和体内荷瘤裸小鼠模型观察两种偶联物的抗肿瘤作用。体外研究显示,Fab -LDM偶联物部分保留了抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11对抗原的亲和力,硫醚键偶联物对体外培养的人纤维肉瘤HT-1080细胞的杀伤作用强于LDM和二硫键偶联物。实验结果显示,LDM等剂量条件下硫醚键偶联物Fab -SSMPB-LDM和Fab -SMBS-LDM组的抑瘤率分别为87.7%和78.0%,二硫键偶联物Fab -SPDP-LDM和Fab -LCSPDP-LDM组分别为74.8%和72.3%,游离LDM组为70.9%,相比较长连接键的硫醚键偶联物抑瘤作用显著增强。Fab -SSMPB-LDM和Fab -SMBS-LDM组动物的平均生存时间延长为165.8%和145.2%,Fab -SPDP-LDM和Fab -LCSPDP-LDM组分别为82.2%和107.5%,LDM组为71.9%。与二硫键偶联物组比较,硫醚键偶联物组能显著延长荷瘤鼠的生存期;长硫醚键偶联物抗肿瘤作用和对荷瘤动物生存期延长作用强于短硫醚键偶联物。长链硫醚键偶联物Fab -SSMPB-LDM肿瘤生长抑制作用提高,荷瘤动物生存期显著延长,有望开发为新的肿瘤治疗药物。