基于代谢组学的多柔比星脂质体导致手足综合征的机制研究

作     者：冯硕 

作者单位：河北医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：宋振川

授予年度：2018年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：手足综合征 聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体 代谢组学 4-羟基-苯磺酸 磷脂酰胆碱 

摘      要：目的:手足综合征(Hand-Foot Syndrome,HFS)是多种常用化疗药物如聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体等药物反应在皮肤上的一种严重毒副作用。本文旨在通过代谢组学的方法分析手足综合征不同严重程度患者的代谢差异,探讨手足综合征的影响因素及发病机制,为寻找良好的防治措施奠定基础。方法:选择2017年3月至2018年3月间经河北医科大学第四医院病理确诊为乳腺癌并给予包含盐酸多柔比星脂质体注射液的化疗方案进行新辅助化疗的患者,共计80例。在化疗前一周内早晨空腹状态下采取患者静脉血4ml,离心取上层血清,-80℃保存,留待代谢组学检测。并详细记录患者新辅助化疗期间的手足综合征的情况及级别。根据HFS发生的轻重,按照实验设计将其分为2组:HFS≤2级为对照组,HFS2级为实验组,每组各25例。采用Q Exactive orbitrap质谱仪(Thermo Scientific)对2组血清样品进行非靶向代谢组学检测。根据筛选得到的每个特征分子的具体质谱、高效液相色谱信息,与人类代谢组学数据库进行比对分析,鉴定得到差异代谢产物。使用SIMCA-P软件对在两组中具有显著差异的代谢产物做偏最小二乘-判别分析。使用Mann-Whitney U检验进行两组样本之间的计数资料比较,Kruskai-Wallis H秩和检验进行多样本之间的计数资料的比较。采用SPSS 21.0进行统计分析,以P20%、肿瘤分期为II期、分子分型为Luminal型在50例患者中分别占72%、44%、8%、74%、48%、54%、60%、54%、70%。年龄50岁、BMI≥25、原发肿瘤大小2,≤5cm、ER阴性、PR阴性、HER2阴性、Ki-67≤20%、肿瘤分期为III期、分子分型为HER2阳性型在患者中分别占28%、56%、76%、26%、52%、40%、40%、46%、14%。原发肿瘤大小5cm、HER2状态不确定、分子分型为三阴型在患者中占16%、6%、10%。以上临床特征虽在两组MP分级中有一定趋势,但均无统计学意义,P值大于0.05。***与疗效的关系:在45例已手术病理资料完整的患者中,HFS2组患者(n=24,53%)较对照组(n=21,47%)多。MP4-5级中HFS2组患者(n=8,67%)较对照组(n=4,33%)多,有手足综合征越重化疗效果越好的趋势,但没有统计学差异(P=0.285)。pCR率,即AC-T化疗方案术后病理MP分级5级者6例(13.33%)。3.分子生物学指标对HFS的影响:年龄、BMI、原发肿瘤大小、PR、HER2、Ki-67、肿瘤分期、分子分型均不是影响手足综合征严重程度的独立预测因素,P值均0.05;而ER状态可能是影响患者手足综合征严重程度的独立预测因子,P=0.025。4.代谢组学分析:通过将血清样品代谢指纹图谱与多个代谢数据库比对,鉴定得到675个正离子模式(ESI+)的代谢产物和416个负离子模式(ESI-)的代谢产物。对这些代谢产物进行数理统计分析,共有192个代谢产物在两组中具有统计学差异(Wilcoxon P2组明显低于HFS≤2组;(2)带有16:1/18:2脂肪酸链的磷脂酰胆碱(PC,phosphatidylcholine),在HFS2组明显低于HFS≤2组;(3)带有18:1/18:2脂肪酸链的磷脂酰胆碱,在HFS2组明显高于HFS≤2组;(4)带有18:0/18:2脂肪酸链的磷脂酰胆碱,在HFS2组明显高于HFS≤2组。结论:1.代谢组学分析:4-羟基-苯磺酸、PC(16:1/18:2)、PC(18:1/18:2)、PC(18:0/18:2)可能参与手足综合征的发生机制。2.手足综合征的严重程度并不与化疗效果成正比。3.新辅助化疗ER阳性比ER阴性患者更容易发生手足综合征。