艾滋病患者抗病毒治疗后低病毒血症临床意义研究

作     者：李湖 

作者单位：广州医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：蔡卫平

授予年度：2019年

学科分类：1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 100401[医学-流行病与卫生统计学] 10[医学] 

主      题：人类免疫缺陷综合征 低病毒血症 临床意义 

摘      要：研究背景艾滋病,也称获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,是由人类免疫缺陷病毒HIV（human immunodeficiency virus）引起的慢性传染病。HIV主要有HIV-1和HIV-2两种类型,我国以HIV-1为主要流行株。根据WHO新闻报道,到2017年底止,全球大约有3690万例HIV感染者/艾滋病（HIV/AIDS）患者,当年约有180万例新发HIV感染者,约59%成人以及52%儿童正在接受高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）,现又称抗病毒治疗[1]。尽管目前艾滋病尚没有用于预防的疫苗以及可治愈的药物,但是HAART的应用能够有效地抑制病毒复制,通过最大限度和持久地降低患者体内的病毒水平,使CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）水平得到有效恢复,获得免疫重建以及尽可能维持免疫功能,提高生活质量,达到降低HIV相关的发病率、死亡率的治疗目标。临床上用于判断病情以及抗病毒治疗效果的重要方法是检测外周血的病毒载量（VL）。目前虽然HAART可以使大部分患者外周血中的VL抑制在检测水平以下,但是临床上可以发现,少数患者进行规范HAART一段时间后,体内仍然可以检测到低水平病毒载量,甚至部分患者会出现病毒学治疗失败的情况。国外有文献报道,低水平病毒载量可能与后期病毒学治疗失败有一定相关性,当体内低病毒载量水平越高,持续时间越长,发生耐药风险越高,从而引起后期发生治疗失败可能性也越大[2-4],而病毒学治疗失败与艾滋病相关事件及死亡强烈相关[5]。而且,持续低水平病毒血症带来的潜在危害还包括增加病毒的传播风险,特别是性传播风险。虽然国际上的主要指南,对于治疗后病毒抑制的标准均为小于50拷贝/ml（cp/ml）,但是对于病毒学治疗失败的标准却存在差异。WHO指南建议将病毒学治疗失败定义为VL大于1000cp/ml,而美国指南则将治疗后VL大于200cp/ml定义为病毒学治疗失败,欧洲指南定义为大于50cp/ml[6-8]。实际条件下,当患者治疗后体内VL大于1000cp/ml时,可以依据指南建议进行基因型耐药检测,根据结果进行针对性处理,必要时更换药物;但是当VL在1000cp/ml以内时,往往基因型耐药检测扩增成功率不高[7],加上目前指南尚无明确指导性方案及处理,因此导致治疗后VL在50-1000cp/ml之间的患者临床管理存在“灰色地带,容易受到忽略。因此,有人提出低病毒血症（LLV）的概念,其最早由Cohen C提出,通常是指HAART后,体内VL持续性维持在50-1000 cp/ml[9],而且应该至少连续两次出现。值得注意的是,由于条件不同,对于LLV的定义目前不同国家以及地区亦不完全相同。由于目前国际上多数研究[2,9-13]均将治疗后VL在50-1000cp/ml定义为LLV,将治疗后VL大于1000cp/ml定义为病毒学治疗失败,因此,本研究亦以此作为LLV及病毒学治疗失败定义范围。Santoro MM等人研究结果则表明目前LLV患者比例呈现逐年上升趋势[14]。但是,国内目前尚缺乏此部分患者流行病学数据。考虑到LLV潜在危害大,目前呈现上升趋势,因此,LLV越来越受到临床医师及相关研究人员的重视。至于国内对LLV的研究不多。那么,国内常规HAART后一年一次检测VL,发现的LLV有无临床意义?我国患者LLV的发生情况如何?LLV发生的相关因素有哪些?LLV是否会进一步影响抗病毒治疗的疗效?因此,本研究根据实际情况,拟以本院收治的HIV/AIDS患者为研究对象,采用回顾性队列分析方法,初步分析HAART后LLV的流行病学特征,探讨其影响及可能的相关因素,为进一步提高临床治疗水平提供相对应的理论支撑,对以后相关公共卫生指南制定提供一定参考价值。研究目的分析HAART后LLV的临床特点及可能的相关因素,初步探讨其临床意义,为以后临床管理及相关研究提供相对应的理论支撑。研究内容本研究以2015年01月01日至12月31日在广州市第八人民医院门诊进行随访且HAART超过1年的HIV/AIDS患者为研究对象。采用回顾性队列研究方法,研究对象在开始接受抗病毒治疗的时间即为其进入研究队列时间,抗病毒前、自2015年开始后每隔1年均接受序列随访,连续随访3年,随访截止时间为2018年12月31日。收集每个随访点的流行病学调查及实验室检测指标。其中流行病学调查观测指标包括HAART方案、每月是否漏服抗病毒药物、是否更换抗病毒治疗药物及原因。实验室检测指标包括HAART前病毒基因分型及耐药情况,各随访点VL、CD4细胞、CD8+T淋巴细胞（简称CD8细胞）、CD4/CD8比值、血常规及肝肾功能等。采用COBAS TaqMan全自动病毒载量检测系统检测患者外周血的HIV-1 RNA,采用流式细胞术检测患者血中CD4、CD8细胞计