维持性透析患者认知障碍的发病机制及外周血脂质组学标志物探索

作     者：钱玉珺 

作者单位：北京协和医学院 

学位级别：博士

导师姓名：李雪梅

授予年度：2020年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100210[医学-外科学(含：普外、骨外、泌尿外、胸心外、神外、整形、烧伤、野战外)] 100205[医学-精神病与精神卫生学] 10[医学] 

主      题：维持性透析 认知障碍 脑小血管病 脂质组学 

摘      要：研究背景认知功能障碍(Cognitive impairment,CI)是维持性透析患者神经系统损害的一种,患病率高,可能引起多种不良后果。其具体发病机制仍然不十分明确,血管损伤机制可能占有重要地位。透析患者脑血管病突出,而脑小血管病(Cerebral small vessel disease,CSVD)的典型特征如腔隙性脑梗塞、脑白质高信号、脑微出血以及脑萎缩均可能与认知障碍密切相关。动脉粥样硬化是认知障碍危险因素,其无创性替代指标包括颈动脉内中膜厚度(carotid Intima-media thickness,cIMT)及脉搏波传导速度(Pulse wave velocity,PWV),在透析患者中与认知障碍是否相关尚证据不足。脂质代谢对心血管病有显著意义,透析患者的脂质代谢紊乱突出,但与心血管疾病存在“逆流行病学现象。影响普通人群心血管事件的经典脂质组分是否同样导致透析患者的高发心血管事件,脂质代谢异常是否参与透析患者认知障碍的发生仍然未知。应用脂质组学方法可能找到透析患者认知障碍的高灵敏性、特异性的标志物。研究目的1.评价多中心维持性透析患者基线的多维度认知功能,探究认知障碍与抑郁、生活自理能力的关系。2.评估维持性透析患者的血管损伤在认知障碍中的作用,包括:各种CSVD表现、脑体积与认知障碍的关系;cIMT、PWV与认知障碍的关系;血透超滤量与认知的关系。3.通过脂质组学分析,寻找维持性血透患者的认知功能下降、新发心脑血管事件、死亡的预测标记物,并进一步探究认知障碍的脂质改变相关发病机制。研究方法第一部分多中心维持性透析患者认知障碍的患病率、危害性及机制初探于2013年7月至2014年7月在北京协和医院、中国医科大学附属第一医院、武汉协和医院及天津医科大学总医院4个中心纳入慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)4-5期及规律维持性透析治疗的患者。采集基线人口学、临床及实验室检查资料,全套认知功能相关量表测评、抑郁状态评价及生活质量问卷。认知功能组套量表具体包括:总体认知量表(中文版简易精神状态检查表(Mini mental status examination,MMSE)和中文版蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA))及记忆、语言、执行功能的具体认知领域评价量表。评估维持性透析患者认知障碍的患病率,分析认知障碍与抑郁、日常生活能力的相关性的关系。探讨多中心透析患者的透析模式、透析充分性与认知功能的关系。第二部分维持性透析患者认知障碍的血管损伤相关机制探究对我中心(北京协和医院)入组的透析患者深入探讨认知障碍的发病机制。1.维持性透析患者的CSVD患病率以北京协和医院入组患者为匹配对象,2013年至2016年在北京郊区顺义五个村庄招募肾功能正常成人对照者,按1个透析患者:2个健康对照者、年龄(±5岁)及性别匹配病例及对照者。用脑MR评估CSVD,包括腔隙性脑梗塞、脑白质高信号和脑微出血。评估脑小血管病的患病率,利用Logistic回归分析透析是否为脑小血管病的危险因素。2.维持性透析患者的CSVD与认知障碍的关系基线时用脑MR评估CSVD,采用基于体素的脑体积分析获得脑灰质、白质、脑脊液的定量体积。评估多种CSVD表现、脑体积与认知障碍的关系。根据脑微出血部位分为4组:①无微出血组;②脑叶微出血组;③深部微出血组;④混合微出血组,采用多重线性回归分析研究不同部位脑微出血与认知功能的关系。3.维持性透析患者心血管损伤与认知障碍的关系纳入在基线脑核磁检查前后一年内曾行颈动脉超声检查、或曾完成脉搏波分析检查的患者,记录cIMT、PWV,探究其与认知功能障碍的关系。所有检验均行双侧检验,P0.05为差异有统计学意义,并评估脑体积(实质体积分数)是否作为cIMT、PWV与认知功能之间关系的中介因素。4.维持性血液透析超滤量与认知功能、CSVD的关系采集血透患者基线前1年(若透析龄小于1年,则采集所有透析时间)的超滤量数据,分析其与认知功能、CSVD的关系。第三部分维持性血液透析患者认知障碍的脂质组学研究留取北京协和医院基线队列中维持性血透患者基线全血(认知评估后1月内采集)。分离血浆与红细胞,采用超高效液相色谱Exion-UPLC串联三重四级杆质谱QTRAP 6500+(Sciex)高覆盖靶向检测进行血浆及红细胞脂质组学检测。按随访终点事件分组,分为:有无死亡亚组、有无新发心脑血管事件亚组、有无MMSE评分下降亚组及有无MoCA评分下降亚组,分析不同亚组间的差异脂质。采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)、正交偏最小二乘判别分析(Orthogonal Projection to Latent Stru