蛋白类药物口服药剂的设计与稳定性研究

作     者：张涵 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：原续波;王虹

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：蛋白类药物 口服给药方式 纳米微囊 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 稳定性 

摘      要：口服给药具有方便、安全、患者依存性强等优势,是理想的给药途径,但蛋白类药物在口服过程中易被胃酸及蛋白酶分解而失活,导致生物利用度较低。本实验设计了一种药物载体用于蛋白类药物口服给药,解决了蛋白类药物在胃肠道中易失活的问题。以葡萄糖氧化酶为蛋白药物模型,通过在蛋白质表面原位自由基聚合反应制备葡萄糖氧化酶纳米微囊。通过对其红外光谱图、核磁氢谱图、透射电镜图及电位和粒径的分析,验证了纳米微囊包载成功。以羟丙甲纤维素(HPMC)为原料,乙酸酐和丁二酸酐为酯化剂,无水乙酸钠为催化剂,在醋酸中通过酯化反应制备了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),并研究了酯化剂添加量对HPMCAS的酰基含量的影响及对HPMCAS游离膜的p H敏感性和力学强度的影响。结果显示制备的HPMCAS满足肠溶包衣材料的要求,并选取了最佳投料比进行后续实验。将制备的纳米微囊在冷冻干燥机中低温干燥,并将干燥后的纳米微囊封装在胶囊中,以HPMCAS作为肠溶包衣材料对胶囊进行包衣,得到肠溶胶囊。通过模拟胃肠道内的环境,对肠溶胶囊进行体外释放实验及蛋白活性测试。结果显示,在胃液环境下,肠溶胶囊2 h内不溶解,且胶囊内的葡萄糖氧化酶保持较高活性;在肠液环境下,肠溶胶囊溶解,被纳米微囊包载的葡萄糖氧化酶活性明显高于游离态葡萄糖氧化酶。此外,通过细胞毒实验和溶血性实验证明了制备的载药体系生物相容性良好。以上实验结果证明了该载药体系可以解决口服蛋白类药物在胃肠道中易被胃酸及蛋白酶分解而失活的问题。