非随机删失下敏感性分析方法的比较研究

作     者：尚欣雨 

作者单位：哈尔滨师范大学 

学位级别：硕士

导师姓名：刘宏亮;王永吉

授予年度：2023年

学科分类：0202[经济学-应用经济学] 02[经济学] 020208[经济学-统计学] 07[理学] 0714[理学-统计学（可授理学、经济学学位）] 070103[理学-概率论与数理统计] 0701[理学-数学] 

主      题：非随机删失 模式混合模型 基于参照 基于δ调整 多重填补 

摘      要：删失是生存分析中特有的定义,其本质是数据缺失.缺失数据的出现会导致随机试验优势降低、检验效能降低、试验结果发生偏倚,因此合理的处理缺失数据对于临床试验来说具有重要的意义.在以生存数据为终点指标的临床试验中,通常将随机删失(Censoring at random,CAR)作为主要分析方法的假设,当无法排除非随机删失(Censoring not at random,CNAR)的可能时,需要基于CNAR假设进行敏感性分析,评价主要分析结论的稳健性.模式混合模型(Pattern mixture model,PMM)是常用的敏感性分析方法,通过设定删失数据和已观测数据之间的关系对删失数据进行处理,具有理论上易于解释的特点,同时因其具有临床意义而得到了广泛的研究和应用.PMM框架结合多重填补(Multiple imputation,MI)发展了多种删失数据处理方法,本文将基于δ调整的 Kaplan-Meier 填补(Kaplan-Meier multiple imputation,KMMI)、Cox 模型填补(Cox model multiple imputation,COXMI)、分段指数模型填补(Piecewise exponential model multiple imputation,PCEMI)方法应用于以生存数据为终点指标的临床试验中,通过调整δ的取值,找到使主要分析结论发生转变的临界点,实现临界点分析方法在生存数据中的应用;本文同时考虑样本量和删失比例两个特征,比较基于δ调整的KMMI、COXMI、PCEMI和基于参照的跳转参照(Jump to reference,J2R)、前一次风险向后结转(Last hazard carried forward,LHCF)、复制参照风险增量(Copy increments in reference hazard,CIR)在不同特征数据集下的统计性能,为临床试验中CNAR假设下的敏感性分析方法的选择提供依据.利用Bender提出的模拟方法产生不同样本量、不同删失比例下的服从Weibull分布的数据集,主要分析方法在CAR假设下基于观测数据进行Cox回归,敏感性分析方法在CNAR假设下分别采用基于δ调整的KMMI、COXMI、PCEMI和基于参照的J2R、LHCF、CIR进行分析.利用风险比(Hazard ratio,HR)及95%置信区间、估计标准误差评价敏感性分析方法的统计性能,并采用来自德国乳腺癌研究小组的数据集进行实例研究验证模拟研究结论.基于参照的J2R、LHCF和CIR方法在不同样本量、不同删失比例下的数据集下都有较好的统计性能,其得到的HR及95%置信区间宽度比较稳定,并且可以很好的控制估计标准误差,但需要注意基于参照的J2R方法在删失比例较大时会出现过于保守的结果.基于δ调整的KMMI在删失比例较小时统计性能较好,但删失比例较大时统计性能不佳;基于δ调整的COXMI在样本量较大删失比例较小时具有良好的统计性能,在其他特征数据集下统计性能不佳;基于δ调整的PCEMI在样本量较小删失比例较大时不能很好的控制估计标准误差,在其他特征数据集下均有良好的统计性能.基于乳腺癌研究小组数据集的实例研究得到了与模拟研究一致的结论.根据不同特征数据集选用合适的敏感性分析方法对评价主要分析结论的稳健性具有重要意义,其中基于δ调整的KMMI、COXMI、PCEMI实现了临界点分析方法在生存数据中的应用,相较于基于参照的方法更加灵活,可以通过δ值的调整实现从CAR假设到CNAR假设的偏离.