肝内胆管细胞癌PD-1/PD-L1表达及预后的多模态MRI Biomarkers研究及预测模型的构建与验证

作     者：张军 

作者单位：四川大学 

学位级别：博士

导师姓名：宋彬

授予年度：2021年

学科分类：0831[工学-生物医学工程（可授工学、理学、医学学位）] 100207[医学-影像医学与核医学] 1002[医学-临床医学] 08[工学] 1010[医学-医学技术（可授医学、理学学位）] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肝内胆管细胞癌 磁共振成像 程序性细胞死亡蛋白1 程序性细胞死亡蛋白配体1 生物标志物 影像组学 

摘      要：目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性细胞死亡蛋白配体1(Programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)表达对肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)预后的影响。初步探讨PD-1/PD-L1表达及预后相关的磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)生物标志物与肿瘤内免疫微环境及纤维基质的相关性。基于MRI生物标志物预测ICC的PD-1/PD-L1表达和预后。材料和方法:基于组织病理学方法评估98例ICC的PD-1及PD-L1表达,CD3、CD4和CD8 T淋巴细胞计数以及肿瘤内纤维基质形态和丰度。使用Kaplan-Meier和Cox回归方法来分析PD-1及PD-L1表达状态对ICC预后的影响。分别从增强动脉期和门静脉期MRI图像中提取Radiomics特征,通过Spearman相关分析及最小绝对收缩和选择算子方法,筛选与ICC的PD-1/PD-L1表达及预后相关的Radiomics特征。通过单因素及多因素分析,筛选与ICC的PD-1/PD-L1表达及预后相关的MRI影像特征及临床病理因素。采用Pearson或Spearman相关分析筛选的MRI影像特征、MRI Radiomics特征与肿瘤内CD3、CD4、CD8T淋巴细胞计数及纤维基质形态和丰度的相关性。选择预测PD-1/PD-L1表达及预后效能最好的MRI Radiomics特征并计算相应的影像组学分数(Radiomics score,Radscore)作为生物标志物。使用Radscore、MRI影像特征和临床病理因素分别或组合建立预测PD-1和PD-L1表达的模型。基于Cox回归方法,建立临床预后预测模型;选择模型的中位数作为临界值,将ICC患者分为高危险组和低危险组。绘制校准曲线评估模型的预测效能。结果:PD-1阳性表达和PD-1阴性表达ICC患者的5年生存率分别为12.5%和48.3%(p0.05);而PD-L1阳性表达和PD-L1阴性表达ICC患者的5年生存率分别为21.9%和39.4%(p0.05)。在预测PD-1表达的模型中,效能最好的是包括Radscore、MRI影像特征和临床病理因素的综合模型,其曲线下面积为0.897。在预测PD-L1表达的模型中,效能最好的是基于增强动脉期MRI Radiomics模型,其曲线下面积为0.890。PD-1表达、PD-L1表达及预后相关的部分MRI影像特征及MRI Radiomics特征与肿瘤内CD3、CD4、CD8 T淋巴细胞计数以及肿瘤内纤维基质形态和丰度弱正相关(r=0.21-0.41,P0.05)或弱负相关(r=-0.21--0.25,P0.05)。PD-1表达、PD-L1表达、淋巴结转移、癌胚抗原、影像分类和Radscore是ICC预后的独立影响因子。基于上述预后影响因子建立临床预后预测模型(C指数,0.786;95%CI:0.740,0.832);基于模型的中位数(1.8),将ICC患者分为高危险组(中位数,2.69;95%CI:2.16,3.19)和低危险组(中位数0.97;95%CI:0.3,1.4)。两组的1年、3年和5年生存概率分别为55.1%,10.2%,6.1%和89.8%,67.3%,61.2%(p0.001)。临床预后预测模型的校准曲线显示预测结果与观察结果之间的一致性较好。结论:PD-1阳性表达或PD-L1阳性表达的ICC预后差,PD-1/PD-L1通路可以作为ICC的治疗靶点。MRI影像特征与MRI Radiomics特征可以作为预测PD-1/PD-L1表达及预后的无创性生物标志物,其中部分特征与肿瘤内免疫微环境及纤维基质相关。基于MRI生物标志物构建预测PD-1/PD-L1表达及预后的模型效能较好,结果有待外部多中心验证。