COVID--19相关心脏损伤的特点和作用机制

作     者：徐斯驰 

作者单位：北京协和医学院(清华大学医学部)&中国医学科学院 

学位级别：博士

导师姓名：张抒扬

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：新型冠状病毒 心脏损伤 临床特征 蛋白组学 发病机制 

摘      要：本文主要从以下几部分进行论述： 第一部分 COVID-19相关心脏损伤的临床特点 目的:本研究旨在通过回顾性分析前期新型冠状病毒感染(corona virus disease2019,COVID-19)患者的临床特征，预后情况，筛选影响预后的相关因素，为新冠感染引起的心脏损伤提供重要的诊疗依据。 方法:本研究为一单中心、回顾性队列研究，主要纳入2020年1月至2020年5月于武汉大学人民医院东院住院就诊的新冠感染患者。收集住院患者的个人基本信息、既往病史、临床症状、及实验室检查等资料。根据患者入院肌钙蛋白数值，将患者分为心脏损伤组和非心脏损伤组。同时以患者出院时间为终点统计两组患者的生存状态，采用Kaplan-Meier进行生存分析，同时利用Cox回归模型进行单因素和多因素分析筛选影响患者预后的高危因素。 结果:本研究共纳入患者1290人，其中男性患者602人(46.7％),女性患者688人(53.3％),平均年龄59(46,69)岁，共计死亡患者146人(11.3％)。COVID-19合并心脏损伤患者男性患者较多(61.9％vs44.9％,P0.001),年龄较大[76(67,82)vs57(44,67),P0.001],合并基础心、脑血管及慢性肾病患者较多(58.2％vs30.3％,P0.001,11.2％vs3.3％,P0.001,13.4％vs1.6％,P0.001),患者入院时呼吸频率较快[20(19,26)vs20(18,21),P0.001],合并呼吸道外症状(胸闷、乏力、呼吸困难)多见，重症及危重症患者较多(76.1％vs32.0％,P0.001),死亡率较高(54.5％vs6.3％,P0.001)。实验室检查资料提示合并心脏损伤患者中入院时炎症反应指标较高，凝血功能、肝肾功能数值较对照组升高。进一步在排除心脑血管病史患者后进行亚组分析，共纳入患者840人，COVID-19引起心脏损伤患者52人(6.2％)。该组患者年龄偏大[72(58.3,78.8)vs53(38,63),P0.001]、合并肺外症状多见、病情重(69.2％vs27.4％,P0.001)、死亡率高(46.2％vs4.3％,P0.001)实验室检查提示炎症、肝肾功能指数升高。多因素Cox回归分析显示年龄、肿瘤病史、入院合并呼吸困难，纳差，心脏损伤是COVID-19患者预后的重要影响因素。 结论:新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV2)原始毒株致病力强，初期引起的死亡率较高。老年，有基础心脑血管疾病，慢性疾病患者入院病情较重，合并心脏损伤比例增高，肺外症状多见，危重症患者居多,死亡率明显增高。新冠合并心脏损伤患者炎症反应重，多脏器损伤指标较对照组升高。年龄、肿瘤病史、入院合并呼吸困难、心脏损伤是患者死亡的独立危险因素。 第二部分 基于蛋白组学探讨COVID-19相关心脏损伤作用机制 目的:本研究旨在通过分析COVID-19患者炎症相关的心脏心肌和血管蛋白改变,揭示COVID-19相关心脏和血管损伤的发病机制。 方法:本研究基于北京协和医院2020年接管华中科技大学同济医学院附属协和医院ICU病区捐赠的5例COVID-19患者心脏样本进行分析。对照组样本来源于北京协和医院病理科无明显心脏炎症和心肌病的心脏样本。采用数据非依赖性的扫描模式(data-independent acquisition,DIA)定量蛋白质组学对心脏样本进行检测。同时采用激光显微切割的方法，对心脏不同部位[左心房(leftatrial,LA)、左心室(left ventricle,LV)、右心房(right atrium,RA)、右心室(right ventricle,RV)]的心肌和血管分别进行蛋白组学研究。 结果:***-19患者心脏组织显示散在的单个心肌细胞坏死，伴有淋巴细胞和单核细胞在心肌和血管周围浸润。心脏微血管尤其是毛细血管有明显血栓形成。2.四个区域共鉴定出4143个蛋白质，与正常对照组相比，COVID-19样本的LA、LV、RA和RV区域中分别有228、347、338和219种不同表达的蛋白质。与炎症反应相关的蛋白在四个区域上调，尤其是RA。此外，RA、RV和LA中与凝血级联途径相关的蛋白质上调。LV中细胞外基质相关蛋白下降最多，RV肌肉收缩相关蛋白下调。***-19心脏心肌中大多数高表达蛋白下调，参与病毒复制和炎症反应蛋白明显上调。其中能量代谢和心脏传导功能下调最为明显。***-19相关微血管急性实相和免疫蛋白上调，以LA最为显著，而RA以低氧反应最为明显，LV和RV的微血管的酶活性相关蛋白下降最严重，血管基