全息声镊技术在程序化构建异质类组装体中的应用

作     者：高泽平 

作者单位：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院) 

学位级别：硕士

导师姓名：马腾

授予年度：2023年

学科分类：080903[工学-微电子学与固体电子学] 0809[工学-电子科学与技术（可授工学、理学学位）] 08[工学] 

主      题：全息声镊 超声相控阵 组织工程 疾病模型构建 

摘      要：声镊作为一种新兴的精密控制技术,通过声辐射力实现对粒子控制,能为生化分析、组织工程以及精准医疗等生物医学工程领域提供新方法和工具。在组织工程领域中,由于类器官和细胞球等这类百微刻度下的培养物能够在体外重现表观遗传中的关键生理特征,故基于这类样本的功能性模型受到广泛的关注。然而,受制于细胞培养物自身较高的分化程度以及组装技术的生物兼容性,构建具有特殊空间排布的异质组合体模型面临极大的工程挑战。为帮助我们更好的认识多器官之间生理功能的协同以及恶性疾病的发展机制,亟待一项精确组装技术来构建更为真实、复杂的生物模型。本研究围绕着基于阵列式超声相控阵的全息声镊组装技术的开发以及该技术在组织工程中的应用实践展开。 首先,基于声场传输特性和相控阵基本结构,从单个方形阵元在空间中辐射声压分布的特性出发,本研究推导并分析了二维相控阵辐射声压的分布模型,并结合迭代反推算法,完善了相控阵在空间中形成多焦点的相位调制方法。与此同时,利用多焦点形成控制点的方式,构建了一系列不同功能的全息声场,并通过声场仿真和有限元数值分析确定了构建声场的边界条件以及声辐射力对生物粒子的作用规律。 其次,针对上述理论与仿真,本研究设计并制造了中心工作频率为3MHz、64阵元的超声相控阵,将其作为全息声镊的构建器件。配合电子激发系统以及精密三维位移水听器扫测系统,本研究对上述仿真的全息声场进行了测量,验证了声场形态的正确性和算法控制的有效性。 进而,为将全息声镊应用于生物样本的处理和装配。本研究设计并搭建了基于全息声镊组装技术的线上培养系统。该系统在确保全息声场正确构建的同时,还避免声学操作对生物样本培养带来的污染风险。其性能表征结果说明,所搭建的全息声镊实验平台满足声学操控和基本的细胞培养条件。 同时,为实现对生物样本更为精确的操控手段。本研究将不同特征的全息声场进行分时复用控制,开发了一套异质类组装体的构建策略,分析并优化了声学控制参数。从而实现在无需对样本进行表面处理或修饰的情况下,依靠声辐射力实现精准选择、位置移动、旋转对准、装配固定以及撤销等操作。 在上述的工作基础上,本研究将全息声镊组装技术应用于顺铂引起的局部肾损伤的体外模型构建以及胰腺癌微环境的体外模型构建中。在第一项研究工作中,我们对构建的局部肾损伤模型进行了充分的生物组织病理学表征,验证了全息声镊能成为一项无感化组装技术,不影响类器官自身的功能表达。进一步,在第二项研究工作中,我们将全息声镊构建技术与质谱成像的检测技术相互融合,提出一种体外疾病模型构建和代谢异质性分析的全过程方法,构建胰腺癌微环境的模型,并对其从分子水平进行阐述。模型中特征性小分子物质的种类和分布与体内胰腺癌的演化进程相符,能反应胰腺癌微环境形成的异质性特征。 综上所述,本研究所提出的全息声镊结构化组装方法成功实现对类器官、细胞球这类生物样本进行精确声学装配和体外模型的构建,为探索疾病的发展过程和药物靶点筛选提供了新技术和手段,进一步丰富并完善了声镊组装技术在组织工程学中的适用场景和范围。