清热解毒扶正法治疗老年人肺炎的临床及相关基础研究

项目年度编号：1400211384

完 成 人：李建生 李素云 王明航 余海滨 李亚 王至婉 段晓莹 余学庆 王海峰 周庆伟 周淼 张伟宇 李彬 王湘雨 胡金亮 

完成单位：河南中医学院 

省　　市：河南

公布年份：2011年

成果类别：应用技术

关 键 词：肺炎 毒素清 机制 

摘      要：本课题在国家中医药管理局中医药科学技术研究专项基金(04-05JP38)、国家中医药管理局新药开发专项基金课题(D2X007A)、河南省高校杰出科研人才创新工程项目(2006KYCX019)、国家中医药管理局重点学科建设项目等的资助下,从临床疗效、作用机制、新药研发三个方面进行清热解毒扶正法治疗老年人肺炎的临床及相关基础研究。共分三个部分：第一毒素清颗粒治疗老年人肺炎疗效评价：采用随机、双盲、安慰剂对照设计,以社区/医院获得性肺炎320患者为研究对象,分为治疗组(西医常规治疗+毒素清颗粒)和对照组(西医常规治疗+中药模拟剂),各160例,疗程2周,科学评价了毒素清颗粒治疗老年人肺炎痰热壅肺和(或)气阴两虚证的疗效,结果显示,毒素清颗粒治疗老年人肺炎临床疗效肯定,在改善患者临床症状积分、生存质量积分方面明显优于单纯西医对照组。疗效确切,未发现明显副作用。第二：清热解毒扶正法—毒素清治疗老年肺炎机制研究,共包括4章内容： 1.毒素清颗粒对老龄大鼠肺炎双球菌肺炎的作用机制研究; 2.毒素清颗粒对老龄大鼠肺炎支原体肺炎的作用机制; 3.毒素清颗粒对内毒素肺损伤及多器官损伤的保护作用机制; 4.毒素清颗粒对老年大鼠肺炎克雷白杆菌肺炎及多器官损伤的保护作用与机制。 第三：治疗老年人细菌性肺炎新药毒素清颗粒的研究。按照中药新药临床前研究的要求,完成了毒素清颗粒治疗老年人细菌性肺炎的所有药学、药效学、毒理学等的所有工作,申报并获得临床研究的批件。 主要创新点表现在： 1.理论创新：提出热毒损肺为肺炎的主要病机,痰热壅肺、气阴两虚为老年人肺炎的基本病机。以清热解毒扶正为老年人肺炎的治疗大法,优化形成了具有清热解毒化痰、益气养阴功效的毒素清的处方。 2.确证的临床疗效,为指南制定的重要证据。基于清热解毒扶正法的毒素清颗粒疗效明确、安全,成为为肺炎指南的制定提供重要证据。 3.建立了适合老年肺炎研究的疾病模型。通过与青年模型比较,建立了老龄大鼠肺炎支原体肺炎模型、肺炎链球菌肺炎模型,家兔内毒素性肺损伤、小肠损伤模型;由肺炎克雷白杆菌肺炎而引起多器官损伤(MOI)模型。 4.基于上述模型,毒素清的作用机制与下列有关： ①老龄大鼠肺炎支原体肺炎的特点为肺间质性炎症的特征;老龄大鼠MOI模型的特点是脏器损伤重、病死率高,其原因与增龄所致机体衰老、脏器功能减退、抵抗能力差有关,提示在治疗上宜注意扶助正气,扶正与祛邪并举。 ②基于所建立的一系列动物模型,探讨了中药毒素清颗粒对老龄大鼠肺炎支原体肺炎、肺炎链球菌肺炎、内毒素性肺损伤和小肠损伤的作用机制。发现：毒素清颗粒主要通过减轻肺组织巨噬细胞、MIP-2 mRNA等炎性因子的表达,而减轻肺炎支原体肺炎所引起的炎症反应;通过减轻炎症和炎性因子减轻肺炎链球菌肺炎;毒素清颗粒能够对抗内毒素性发热,减少肺组织中中性粒细胞的浸润,抑制炎性介质的释放、拮抗自由基的损伤、减轻肺脏病理损伤、提高肺部免疫功能,从而减轻内毒素介导的肺损伤和小肠损伤。 ③在建立的老龄大鼠肺炎克雷白杆菌肺炎多器官损伤的模型的基础上,发现毒素清颗粒对克雷伯杆菌肺炎老龄大鼠MOI脏器损伤具有显著保护作用,可减少脏器损伤发生率,减轻脏器损伤程度以及降低老龄大鼠病死率;毒素清降低组织炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α表达水平是其重要的机制之一。 ④阐明了毒素清对老年大鼠肺炎克雷白杆菌肺炎及多器官损伤保护作用的JAK/STATA信号转导和TOLL信号转导途径。 ⑤研发了治疗老年人细菌性肺炎新药毒素清颗粒。获得临床研究批件(批件号：2006L00241)。