防治肾移植术后钙调磷酸酶类免疫抑制剂肾毒性的基础和临床研究

项目年度编号：1300290476

完 成 人：陈业辉 邱江 陈立中 郑克立 王长希 费继光 何朝辉 路艳蒙 陈林强 梁颜笑 张静 梁健健 胡建波 谢克基 钟惟德 

完成单位：广州市第一人民医院 

省　　市：广东

公布年份：2011年

成果类别：应用技术

关 键 词：肾移植 钙调磷酸酶类免疫抑制剂 肾毒性 

摘      要：有专家指出：20世纪人类医学的两大进步是抗生素的发现与器官移植,器官移植技术更被誉为21世纪医学之巅。我国现在有尿毒症病人约200万,而且以每年新增12万的速度递增。肾脏移植已成为治疗慢性肾功能衰竭的最佳治疗手段,与维持性透析相比,其能减少治疗所需的医疗费用,明显提高病人的生活质量(生活质量指数为0.74：0.57),绝大多数病人可恢复正常生活和工作。近年来我国开展肾脏移植例数全世界居第二,仅次于美国。 环孢素A和他克莫司是肾移植术后最常用的免疫抑制剂,但两者同属钙调磷酸酶类药物,均有肾毒性。肾移植术后移植肾的长期存活问题仍未解决,其中重要的因素之一就是钙调磷酸酶类免疫抑制剂的肾毒性致移植肾功能减退,表现为血肌酐缓慢升高。对于因钙调磷酸酶类免疫抑制剂肾毒性导致的肾移植术后慢性移植肾功能损害,目前在临床上尚无有效的治疗方法。所以防治该类药物肾毒性的研究非常必要。 该项成果研究始于1998年,当时他克莫司刚刚开始应用于中国肾移植临床。欧美等国家文献报告肾移植术后他克莫司治疗窗浓度为15～20 ng/ml,但该治疗方案却导致中国肾移植患者出现肾毒性、高血糖、神经毒性、严重感染及死亡,我们对此均有研究报道。因为中国人群的种族、体质、机体代谢特点等与西方人有很多差异,所以我们急需研究出适合中国肾移植患者的治疗方案。 我们的成果研究期限为1998年至2009年,在历时11年的肾移植基础及临床研究中,我们得到广州市第一人民医院、中山大学附属第一医院、南方医科大学三个单位多个部门的热情帮助,得到国内许许多多肾移植患者的理解和支持,并先后得到广东省医学科研基金及广东省自然科学基金的立项和资助。我们通过对国内外该领域最新发展的吸收和消化,结合中国肾移植患者的实际情况,探索出适合我国肾移植患者在肾移植术后防治钙调磷酸酶类免疫抑制剂肾毒性的治疗策略。 通过对国人肾移植患者药代动力学的研究,我们率先在国际上提出：中国肾移植患者在首剂口服同一剂量他克莫司后,个体间血药浓度--时间曲线下面积可相差4倍。同时通过利用Pearson相关和多元线性逐步引入--剔出回归(StePwise)等统计学方法,统计处理各时间点血药浓度与AUC之间的相关性数据,计算出相关系数、回归方程和多元相关系数。在国际上率先提出：首剂口服同一剂量他克莫司后,C5.0监测方法可能是最准确的单时间点血药浓度的AUC监测;C5.0、C1.5或者C5.0、C1.5、C3.0简约AUC监测方法可能是最具成本—疗效的他克莫司临床监测策略。准确的药物浓度监测策略可及时调整他克莫司临床用量,以降低他克莫司的肾毒性发生率。 通过对他克莫司相对清除率的研究,我们在国际上率先提出：监测血中红细胞压积、血红蛋白、白蛋白浓度的水平值及其动态变化情况,可以初步估测他克莫司的RC和Cmin的水平值及其动态变化情况,在他克莫司首剂给药剂量的个体化及血药浓度监测频率调整等方面有一定的临床价值,从而预防他克莫司的肾毒性。 通过对他克莫司肾毒性SD大鼠模型血尿肾功能指标、肾脏病理组织形态学(HE染色、PAS染色、MASSON染色)、免疫组化(TGF-β1等的表达)、电子显微镜下的超微结构改变等多个方面,系统性地探讨钙通道阻断剂恬尔心对防护大鼠他克莫司肾毒性的作用机制,在国际上率先阐述恬尔心对治疗剂量他克莫司SD大鼠肾毒性防治作用机制(体内试验)。为临床上肾移植术后长期服用他克莫司及恬尔心的免疫抑制治疗方案提供实验证据和理论基础。 建立Fisher→Lewis大鼠肾移植模型,通过长达24周的观察,我们的研究发现：将环孢素A转换为西罗莫司可减缓环孢素A肾毒性所致的慢性移植肾功能损害,减少了移植肾远期的尿蛋白排泄,减缓了远期移植肾组织学的损害并下调了纤维化相关基因的表达,这一免疫抑制方案可能改善临床移植肾的远期存活率。 经广东省医学情报所文献查新证实,我们的研究成果填补了国内外多项空白,在此领域居国内外领先水平,具有突出的创新性。此外,我们的研究成果已在广东省人民医院、南方医科大学珠江医院、广州军区陆军总医院、广东省第二人民医院、中山大学附属第三医院、广州医学院第三附属医院、中国人民解放军第四五八医院(广州空军医院)、深圳市第二人民医院等8家医院推广应用,成果主持人也曾先后到香港中文大学威尔斯亲王医院、澳门泌尿外科年会及美国Saint Louis大学开展学术讲座,对该成果进行介绍推广。在肾移植临床实践中,取得了很好的经济效益和社会效益,提示本成果具有很高的学术价值和临床推广前景。 从医学治疗经济学上考虑,一例尿毒症病人若应用维持性透析治疗,则其一年的治疗费用约为6～7万元(人民币),但若其接受肾移植手术,则一年需免疫抑制治疗的费用约为2～3万元,即一例病人一年可节约4万元医疗