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对乙酰氨基酚致肝脏损伤的AOP框架的构建

对乙酰氨基酚致肝脏损伤的AOP框架的构建

引用

2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：何秀姝彭辉张廷芬郭家彬赵君彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心广西医科大学公共卫生学院

目的:药物性肝毒性(drug induced liver injury,DILI)作为常见的药源性疾病,随着各种新药的广泛使用以及联合用药的增多,药物性肝毒性的发生率也逐年增长。肝脏是药物代谢的重要器官,多数药物在肝脏经生物转化排出,在此过程中,药物及其... 详细信息

目的:药物性肝毒性(drug induced liver injury,DILI)作为常见的药源性疾病,随着各种新药的广泛使用以及联合用药的增多,药物性肝毒性的发生率也逐年增长。肝脏是药物代谢的重要器官,多数药物在肝脏经生物转化排出,在此过程中,药物及其代谢产物可以直接或间接造成肝脏损伤。因此,药物引发的肝脏损伤是制药企业和临床医生都十分关注的问题。对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)作为临床常用的解热镇痛药物,在治疗水平下是一种安全的药物,过量服用后则会在人和动物体内引发严重的肝脏损伤,已受到国内外的广泛关注。有害结局路径(Adverse Outcome Pathway,AOP)的概念已逐渐被人们熟悉,用以描述已有知识关于一个直接的分子起始事件(MIE)与在生物不同组织层次水平(如细胞、器官、机体、群体)所出现的与管理决策相关的终极有害效应之间的因果联系。也就是说,AOP就是一个从MIE到我们所关注的机体有害结局所发生的一系列连续事件。对乙酰氨基酚作为肝脏毒性的代表药物,由于其致病机理相对清楚,实验相关数据较为充足,为构建对乙酰氨基酚引发肝脏损伤的AOP框架奠定了基础。方法:阅读文献,进一步梳理、分析研究热点,确定对乙酰氨基酚致肝脏损伤AOP框架中的分子起始事件(MIE)、关键事件(KEs)和不良结局(AO),进而构建对乙酰氨基酚引起肝脏损伤的AOP框架。采用Bradford Hill准则对其进行证据权重评估,解答OECD提出的有关AOP可信性评价的关键问题,评估其可信度。结果:根据OECD提出的AOP构建的指导原则,我们成功构建并评价了对乙酰氨基酚引起肝损伤的AOP框架,本研究将对乙酰氨基酚发生肝毒性过程中,产生的有毒代谢产物NAPQI与蛋白结合,确定为AOP的分子起始事件。包括分子作用:氧化应激、脂质过氧化、氧化还原、ROS生成等;毒性通路:c-Jun N-terminal kinase(JNK)信号通路、Keap1-Nrf2-ARE信号通路;细胞反应:细胞凋亡、坏死;器官反应:胆汁淤积、肝炎、肝衰竭、肝硬化。结论:初步构建了对乙酰氨基酚致肝脏损伤AOP框架的基本信息模块,并对其做了证据权重和可信度评估。此外,针对AOP的定量部分,具体有待进一步研究证实。

关键词：对乙酰氨基酚肝脏毒性有害结局路径

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AFB1协同HBx诱导肝细胞脂质蓄积的坏死性凋亡调控机制研究

AFB1协同HBx诱导肝细胞脂质蓄积的坏死性凋亡调控机制研究

引用

2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：韩佩宇陈圆圆张力引蒋盛威何承勇林育纯林忠宁分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室厦门大学公共卫生学院

目的:黄曲霉毒素B1(AFB1)靶向肝脏发挥Ⅰ类致癌物生物学效应;乙肝病毒(HBV)的x蛋白(HBx)作为"病毒癌蛋白"之一促进HBV相关肝细胞癌(HCC)的发展。目前公认的人群中引起HCC的两大因素为HBV慢性感染和饮食摄入AFB1,已有文献证明... 详细信息

目的:黄曲霉毒素B1(AFB1)靶向肝脏发挥Ⅰ类致癌物生物学效应;乙肝病毒(HBV)的x蛋白(HBx)作为"病毒癌蛋白"之一促进HBV相关肝细胞癌(HCC)的发展。目前公认的人群中引起HCC的两大因素为HBV慢性感染和饮食摄入AFB1,已有文献证明HBx与AFB1具有协同致肝癌作用,但其早期毒性损伤效应仍不明确。坏死性凋亡(necroptosis,又称程序性坏死)是一种受体相互作用蛋白(RIPs)介导的细胞死亡形式,在肝脏损伤和疾病过程中起重要作用。本研究拟针对肝致癌作用早期脂质代谢过程,探讨AFB1联合HBx作用经由坏死性凋亡介导肝细胞脂质蓄积的调控机制,为脂质代谢异常在肝损伤和致癌过程的靶向干预提供线索。方法:人正常肝HepaRG细胞诱导分化28天,pcDNA3.1-HBx质粒(1μg/ml)转染,给予AFB1(0.5μM)处理,建立联合暴露模型。分为4组,对照组(Ctrl)、AFB1组、HBx组、和AFB1+HBx组(pcDNA3.1-HBx瞬转12 h后给予AFB1共同处理)。结果:(1)各组HepaRG细胞处理96 h,结果显示,油红染色AFB1组和HBx组细胞内脂滴轻微增多,AFB1+HBx组脂滴显著性增多(P)<0.05);总胆固醇(TC)含量在HBx组细胞中升高、且AFB1+HBx组显著性增高(P<0.05)。(2)处理组HepaRG细胞中脂质合成相关蛋白PPARγ的rmRNA和蛋白表达水平上调,线粒体β氧化限速酶CPT1A的mRNA水平上升,脂质代谢相关基因PPARα的mRNA和蛋白水平降低,提示线粒体β氧化以及PPARα和PPARγ在AFB1协同HBx诱导肝细胞脂质蓄积中起调控作用。(3)进一步检测发现AFB1+HBx组细胞中坏死性凋亡关键蛋白RIP1、p-MLKL水平较AFB1组或HBx组显著性增高,提示AFB1和HBx协同诱导肝细胞坏死性凋亡的发生;并通过RIP1特异性抑制剂Nec-1处理后细胞存活率拯救试验得到验证。(4)采用坏死性凋亡抑制剂Nec-1或NSA预处理进行干预,结果发现可抑制AFB1+HBx组坏死性凋亡,且油红染色的脂滴减少、TC水平下降。结论:AFB1协同HBx可经由坏死性凋亡通路介导肝细胞脂质蓄积的发生,与线粒体脂质代谢的调控机制有关。

关键词：黄曲霉毒素B1 乙肝病毒x蛋白坏死性凋亡肝细胞脂质蓄积线粒体脂质代谢

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应用斑马鱼胚胎测试技术评估食用油质量

应用斑马鱼胚胎测试技术评估食用油质量

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：陈雪平朱华燕张雅文王锺凤李昱宗 Hani El-Nezami Ian A Cotgreave 水中银(国际)生物科技有限公司台湾食品工业发展研究所香港大学生命科学学院卡罗琳学院瑞典毒理学研究中心

鉴别食用油是否安全一直挑战着政府监管部门、食品界科学家以及消费者。虽然在研发鉴定地沟油方法上做出了巨大努力,目前仍没有方法能有效区别出好油和坏油。本研究借鉴于QuEChERS提取法,对食用油中的可能有毒物质进行了提取,然后将64-... 详细信息

鉴别食用油是否安全一直挑战着政府监管部门、食品界科学家以及消费者。虽然在研发鉴定地沟油方法上做出了巨大努力,目前仍没有方法能有效区别出好油和坏油。本研究借鉴于QuEChERS提取法,对食用油中的可能有毒物质进行了提取,然后将64-128细胞期的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度的食用油提取液中48小时。结果发现从中国大陆和香港市场上收集的9个花生油样品以及2014年台湾"地沟油"事件中收集的7个不同品质猪油样品的半致死浓度(LC50)相差从<14.3mL/L到>173.3 mL几名义浓度不等。其中受污染的猪油样品的LC50值显著低于精致猪油。通过对"低"、"中"和"高"生物毒性的代表性花生油和猪油样品进行高解析质谱仪正电及负电模式分析,我们收集了各油品的化合物质谱资讯。透过数据处理软件ProgenesisQI运算,并利用多变量统计进行组成分分析,发现不管是用正电还是负电模式分析,具有不同生物毒性的油品其化学组成显著不同。进而对"高"生物毒性油品差异性讯号进行挑选(S-Plot)及线上资料库(ChemSpider)比对,发现已知具有生物毒性的脂肪酸环氧化物代谢物可能是导致某些猪油"高"生物毒性的原因。这些都说明斑马鱼胚胎评估食用油质量的可靠性。因此建议可以应用斑马鱼胚胎测试技术可作为一种简单经济的方法来获取可靠科学数据用于食用油的安全性评价和风险评估。

关键词：食用油质量斑马鱼胚胎生物毒性技术评估

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化合物毒性预测及其应用

化合物毒性预测及其应用

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：徐雯丽黄迎胡静蒋舒仰李佳姚建华中国科学院上海有机化学研究所

化合物是由二个或多个不同的原子通过化学键组合而构成的化学实体。化合物的性质涉及物理、化学、生物和毒理等诸多方面,化合物的性质取决于其化学结构。化合物的毒性属于化合物毒理学性质,即化合物的毒性取决于其化学结构。毒理学是一... 详细信息

化合物是由二个或多个不同的原子通过化学键组合而构成的化学实体。化合物的性质涉及物理、化学、生物和毒理等诸多方面,化合物的性质取决于其化学结构。化合物的毒性属于化合物毒理学性质,即化合物的毒性取决于其化学结构。毒理学是一门研究化学物质在生物体内的不良作用的学科,它研究的内容包括:中毒症状、中毒机理、中毒处理和中毒测定,尤其重视人类的中毒情况。通常,毒理学将毒性主要分成以下六种:急性毒性、致突变毒性、致癌毒性、过量毒性、致敏毒性和生殖毒性。获取化合物的毒性评价,传统的方法是通过微生物、动物实验或人类事件记载而获得。随着实验数据的增加,计算机技术和化学信息学技术的发展,计算机辅助化合物毒性预测逐渐成为获得化合物毒性信息的另一有效途径,并已应用于相关领域,如环境保护、食品工业、中药研究、农业生产和医药工业中所涉及的化合物毒性评估,并已显示出其特有的作用。计算机辅助化合物毒性预测是利用数据挖掘技术,分析可靠的毒性实验数据,并从中获得对应的规则/知识;最终,利用这些规则/知识,针对化合物的化学结构,评估该化合物的毒性。在本报告中将介绍1)本课题组的计算机辅助化合物毒性预测方法和策略;2)化合物毒性预测在食品添加剂的毒性评估和危险防范;3)农药及其代谢物的毒性评估与环保预案制定,4)中药合理使用等研究工作中的应用实例和结果。

关键词：化学信息学数据挖掘食品中药环境

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孕期尼古丁暴露所致子代下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴高应激敏感性的宫内编程机制

孕期尼古丁暴露所致子代下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴高应激敏感性...

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：徐丹何厦汪晖武汉大学基础医学院药理学系

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴宫内编程改变是宫内发育迟缓(IUGR)子代成年慢性疾病易感的最可能机制。尼古丁是IUGR最确切和危险的诱因。我们前期通过系列动物实验证实,孕期尼古丁暴露可致IUGR大鼠成年代谢综合征易感,其发生机制与"HP... 详细信息

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴宫内编程改变是宫内发育迟缓(IUGR)子代成年慢性疾病易感的最可能机制。尼古丁是IUGR最确切和危险的诱因。我们前期通过系列动物实验证实,孕期尼古丁暴露可致IUGR大鼠成年代谢综合征易感,其发生机制与"HPA轴相关的神经内分泌代谢编程改变"有关,其中HPA轴发育改变可延续到出生后,表现为HPA轴低基础活性和高应激敏感性。本研究拟基于前期基础,深入探讨孕期尼古丁暴露所致子代大鼠HPA轴高应激敏感性改变的宫内编程机制。研究发现,孕期尼古丁暴露可引起成年子代大鼠在慢性刺激下的HPA轴高敏感性改变,伴随下丘脑局部谷氨酸能/γ氨基丁酸(GABA)能神经输入的失衡和潜在兴奋性增强的编程改变,具体表现为无论是在宫内HPA轴功能发育抑制状态下,还是在成年HPA轴低基础活性和高应激敏感性下,均存在下丘脑局部兴奋性潜能增加。此外,孕期尼古丁暴露可致成年子代海马谷氨酸脱羧酶67(GAD67)表达上调,伴随GAD67启动子+83--246区域的DNA甲基化水平降低、DNA甲基转移酶1(Dnmt1)表达抑制、海马局部GABA含量增加和GABA能神经元数目的增加。进一步发现,孕期尼古丁暴露的胎鼠亦存在与成年子代的一致变化。且体外研究发现,不同浓度尼古丁可直接引起大鼠胎海马神经元H19-7细胞系GAD67表达上调、GAD67启动子DNA甲基化水平降低和Dnmt1表达抑制,以及GABA能神经元数目增加,且这些改变可被特异性胆碱受体α4β2nAChR抑制剂—DHβE所逆转。我们认为,孕期尼古丁暴露可致子代大鼠HPA轴高应激敏感性改变和下丘脑局部潜在兴奋性增强。其发生机制可能与尼古丁通过表观遗传修饰机制上调海马GAD67表达,导致胎海马Glu和GABA水平及信号输出失衡,损伤海马对下丘脑PVN的负反馈调节有关。本研究对于深入阐明尼古丁的发育毒性机制,更好的理解HPA轴相关成年疾病的富内起源,提高人口生存质量,具有重要的理论价值和现实意义。

关键词：下丘脑-垂体孕期尼古丁暴露宫内编程肾上腺 HPA

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邻苯二甲酸单乙基酯对小鼠胚胎干细胞多能性维持关键性转录因子表达的影响

邻苯二甲酸单乙基酯对小鼠胚胎干细胞多能性维持关键性转录因子表...

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：李玉秋马明月张玉敏裴秀丛张康马林段志文沈阳医学院公共卫生学院毒理学教研室

目的:邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯(di（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP)是PAEs中使用最为广泛的一种化合物,而邻苯二甲酸单乙基己基酯(mono（2-ethylhexyl） phthalate,MEHP)是DEHP在机体内的代谢活化产物,其毒性较DEHP更强。胚胎干细胞... 详细信息

目的:邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯(di（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP)是PAEs中使用最为广泛的一种化合物,而邻苯二甲酸单乙基己基酯(mono（2-ethylhexyl） phthalate,MEHP)是DEHP在机体内的代谢活化产物,其毒性较DEHP更强。胚胎干细胞（Embryonic Stem Cell,ESC）是一种能够无限增殖、自我更新、可分化为机体各种细胞的多能性细胞,因其对受试物有较好的灵敏性,是近年来常用的体外替代实验对象。为了探究MEHP的毒性作用,本研究就MEHP对小鼠胚胎干细胞的多能性维持的影响及其可能的机制进行研究,进而为胚胎早期发育的影响因素及相关机制的研究提供理论依据。方法:用小鼠胚胎成纤维细胞（辐照后）(Mouse Embryonic Fibroblast,MEF)支持培养小鼠胚胎干细胞（mouse Embryonic Stem Cell,mESC）,于37℃、5%CO的培养箱中培养,隔天换液,5～7天可传代一次。用含有不同浓度受试物的培养液培养细胞,在镜下观察MEHP对mESC细胞形态的影响。用Real-time PCR法检测多能性维持标记物SOX 2、OCT 4基因表达水平的变化。用免疫荧光法和Western-blot法检测SOX 2、OCT 4蛋白表达水平的变化。结果:细胞形态观察发现,随着染毒剂量的增加,mESC的克隆细胞团的数量出现降低,细胞团的大小也有减少,在高剂量组（1000μmol/L）中效果尤为明显。碱性磷酸酶染色发现,对照组和低剂量组的mESC均被染成深蓝色或蓝紫色,而高剂量（1000μmol/L）的mESC着色较浅,甚至未着色。对mESC全能性标记物SOX 2、OCT 4进行基因蛋白检测发现,在100μmol/L、1000μmol/L剂量组中,SOX 2、OCT4基因表达均出现显著降低（P<0.05）。蛋白检测结果发现,SOX2、OCT4蛋白结果与基因结果相似,发现SOX2和OCT4蛋白表达在100μmol/L时其表达量出现降低,但不显著,而在高剂量1000μmol/L时其表达量出现了显著降低（P<0.05）。结论:MEHP能够影响mESC的多能性维持,从而减少了碱性磷酸酶的合成;其可能的机制是,通过降低mESC多能性标记物SOX 2和OCT 4的基因和蛋白表达水平,影响mESC的多能性维持,致使其向着非正常的方向分化,进而影响到胚胎早期发育。

关键词：邻苯二甲酸单乙基己基酯小鼠胚胎干细胞 SOX2 OCT4

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MAM结构和功能调节在SPIO纳米颗粒诱导肝细胞凋亡中的作用研究

MAM结构和功能调节在SPIO纳米颗粒诱导肝细胞凋亡中的作用研究

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：姚欢张力引杨川丽蒋盛威何承勇林忠宁林育纯分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室厦门大学公共卫生学院

目的:线粒体关联性内质网膜（MAM）是线粒体和内质网（ER）特定位点之间特化的膜关联性偶联结构,有几十种蛋白质富集于其间,作为交互作用的生物功能平台与钙信号传导、脂质代谢、ER应激和细胞死亡等密切相关,成为细胞活性和转归调控的枢... 详细信息

目的:线粒体关联性内质网膜（MAM）是线粒体和内质网（ER）特定位点之间特化的膜关联性偶联结构,有几十种蛋白质富集于其间,作为交互作用的生物功能平台与钙信号传导、脂质代谢、ER应激和细胞死亡等密切相关,成为细胞活性和转归调控的枢纽,影响外源物诱导的细胞生理和毒性损伤状态。我们前期发现在生物医用领域（特别是药物传输）中有重要应用的新型纳米材料超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPIO-NPs）可诱发ER应激、以及经由线粒体自噬诱导肝细胞线粒体损伤。提示SPIO-NPs作用于线粒体和ER之间的关联性值得研究,拟探讨MAM结构和功能调节在诱导肝细胞凋亡中的作用。方法:PEG包被的相容性SPIO-NPs（2.5、7.5、12.5λg/ml）作用于永生化人正常肝L02细胞建立暴露模型。采用透射电镜（TEM）、邻位连接技术（PLA）等分析MAM结构;采用Ca探针亚细胞定位、高内涵细胞分析（HCA）等检测ER-线粒体间Ca转运,作为MAM功能分析;qRT-PCR和蛋白免疫印迹检测MAM相关蛋白水平。结果:（1）SPIO-NPs组细胞MAM结构相关蛋白IP3R、GRP75、VDAC1水平存在差异;PLA显示IP3R和VDAC1位置邻近;TEM发现SPIO-NPs组细胞MAM区域间距显著缩短（P<0.05）;表明SPIO-NPs可诱导线粒体-ER相互作用增强,提示介导MAM结构的调节作用。（2）HCA检测发现SPIO-NPs组细胞胞浆Ca和线粒体Ca信号增高、内质网Ca降低;表明从ER流向线粒体的Ca转运增强,提示介导MAM功能增强的调节。（3）SPIO-NPs组细胞中Cyt C、Bax、Bcl-2、caspase 3等蛋白水平明显升高;提示线粒体依赖性凋亡的发生,与MAM调节线粒体Ca过载有关。（4）采用siHSPA9干预GRP75表达模型,结果显示SPIO-NPs组细胞Ca转运抑制、线粒体依赖性凋亡明显降低;验证了MAM结构干预可调控SPIO-NPs诱导的肝细胞转归。结论:SPIO-NPs可经由靶向MAM结构和功能的调控,介导肝细胞凋亡转归,为纳米材料诱导肝细胞毒性机制和安全性评价提供依据。

关键词：线粒体关联性内质网膜(MAM) 超顺磁氧化铁纳米颗粒线粒体依赖性凋亡肝细胞毒性

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蛋白芯片在皮肤致敏有害结局通路的应用研究

蛋白芯片在皮肤致敏有害结局通路的应用研究

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：杨颖罗树红何国群黄伟李庆熊习昆吴沛聪吴家韵广东省疾病预防控制中心中国南方医科大学生物技术学院

皮肤变应性接触性皮炎是一种由外源性物质引发的迟发性过敏反应,相应的皮肤致敏筛查是化学品分类标识、化妆品和皮肤接触产品毒性评价的重要内容。随着欧盟化妆品法规和REACH法规要求禁止和减少动物实验,经济合作与发展组织于2012年发... 详细信息

皮肤变应性接触性皮炎是一种由外源性物质引发的迟发性过敏反应,相应的皮肤致敏筛查是化学品分类标识、化妆品和皮肤接触产品毒性评价的重要内容。随着欧盟化妆品法规和REACH法规要求禁止和减少动物实验,经济合作与发展组织于2012年发布了指南文件,建立基于AOP原理的皮肤致敏预测策略框架。在该AOP框架中,皮肤致敏包含致敏诱导和激发两个阶段。第一阶段包括AOP中所描述的一系列由4个要素组成的关键起始事件(KE)集合组成。这些事件包括皮肤的生物利用度和代谢、半抗原的形成(如化学物质与皮肤蛋白共价结合的能力)、角质细胞形成的表皮炎症和/或树突状细胞信号转导、树突状细胞活化、成熟、迁移,导致T淋巴细胞(T细胞)增殖和分化的发生。第二阶段,一旦皮肤再次接触相似抗原,就会进入激发状态,随后将产生皮肤变应性接触性皮炎的发生这一有害结局。虽然目前对于关键起始事件的组成已有了共识,并且基于AOP框架的直接多肽结合实验,荧光素酶检测方法和人细胞系活化实验等多项实验已经被OECD测试指南采纳为标准方法;但鉴于皮肤致敏发生的生物学过程的复杂,有多种因素参与,目前的方法耗费标本,检测时间较长,指标单一不能同步检测多种因子,对许多潜在的生物学关键事件的理解仍然是不完整的,与此同时,数量庞大的化学物质、健康相关产品、植物原料等的安全性评价也需要高通量的方法进行筛检。生物芯片技术是20世纪90年代发展起来的一种高通量、大规模并行分析的检测技术,它利用分子间特异相互作用的原理,将多种技术(如生物化学、微加工、微电子、计算机等)融为一体的一项分析检测技术。蛋白芯片是将各种蛋白质、多肽以及受体、配体等有序固定于某一载体之上,同时分析检测样品中能与之特异相互作用的多种炎症因子和趋化因子。其不仅所需检测样品量少、迅速、高效、简便,而且能够高通量获得检测结果,符合皮肤致敏AOP通路中多关键事件多靶点网络复杂的特点,利用蛋白芯片进行皮肤致敏AOP通路的研究可以阐述该通路中不同差异蛋白的相互作用和调控网络,从而达到迅速简便快捷的进行皮肤致敏的可能信号通路的筛选和研究,为进一步开发皮肤致敏AOP通路的生物学关键事件和检测方法的提供了利器。

关键词：皮肤致敏 AOP 生物学关键事件变应性接触性皮炎高通量

来源：评论

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线粒体钙离子通道在MnCl2诱导胚胎期斑马鱼的神经毒性中的作用

线粒体钙离子通道在MnCl2诱导胚胎期斑马鱼的神经毒性中的作用

引用

2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：彭涛屠鸿薇柳家贤廖耿泽孟晓静南方医科大学公共卫生学院职业卫生与职业医学系

目的:锰（manganese,Mn）是机体必需的微量金属元素,对于维持正常的细胞功能和新陈代谢起着关键的作用,过度锰暴露可导致急慢性锰中毒,并诱发不可逆的精神和锥体外系运动功能障碍,出现类似于帕金森氏病的临床表现。锰中毒主要累及中枢... 详细信息

目的:锰（manganese,Mn）是机体必需的微量金属元素,对于维持正常的细胞功能和新陈代谢起着关键的作用,过度锰暴露可导致急慢性锰中毒,并诱发不可逆的精神和锥体外系运动功能障碍,出现类似于帕金森氏病的临床表现。锰中毒主要累及中枢神经系统,造成基底神经节的局灶性损伤,其特征是该区域内耗氧量的剧烈增加和多巴胺的耗竭,并最终导致线粒体功能障碍,而线粒体钙离子通道在锰的神经毒性中的作用及机制尚不明确。本研究旨在探索锰对胚胎期斑马鱼神经毒性以及对线粒体钙离子通道在其中的作用。方法:将斑马鱼胚胎暴露于MnCl,检测其生存率、畸形表现以及孵化状况;采用ICP-MS法测定锰在胚胎/幼鱼体内的蓄积;通过行为学检测,观察锰暴露6d后对其幼鱼自发运动的改变;通过吖啶橙染色,观察锰暴露对其诱导的凋亡状况,并运用激光共聚焦显微镜观察锰对标记神经元的Tg（nbt:dsRed）转基因斑马鱼的神经系统凋亡的影响;通过荧光定量PCR（q-PCR）分析锰暴露对线粒体钙转运相关分子vdac1、mcu、pink1、nclx、letm1、micu1、micu2、mcur1和emre等基因的mRNA表达的影响。结果:在胚胎1hpf内开始进行锰暴露,50μM锰处理组于96hpf时开始出现大量死亡,并随暴露时间和浓度的增加,死亡率显著增加（P<0.05）;在96hpf,50μM锰处理组开始出现大量畸形,随时间和浓度增加,畸形率出现明显升高（P<0.01）;锰处理至120hpf后发现,幼鱼主要表现为心包水肿、卵黄囊水肿、脊柱弯曲三种畸形。斑马鱼胚胎/幼鱼体内锰吸收量与暴露剂量之间有着剂量-反应关系（P<0.01）,同时随着时间的增加,其吸收量也逐渐上升（P<0.01）。锰暴露至6dpf后,进行幼鱼自主运动能力实验发现,在25μM和50μM的MnCl暴露时,幼鱼的运动次数、运动时间、运动距离均低于对照组（P<0.01）。根据吖啶橙染色显示100uM锰暴露在72hpf引起明显的全鱼凋亡生成,在脑和脊柱部位出现凋亡位点,对斑马鱼幼鱼线粒体钙转运蛋白的相关基因转录水平检测发现,mcu基因表达降低至0.6（P<0.05）,nclx略升高,其他轻微下调;进一步对mcu四个剪接体检测发现均下调（P<0.05）。结论:在低剂量不影响形态改变浓度下锰暴露即可造成斑马鱼幼鱼的神经行为损伤和神经元凋亡,而此损伤可能与线粒体钙单向转运体改变有关。

关键词：锰神经毒性斑马鱼线粒体钙离子通道

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HIF-1α在甲基汞神经毒性中的作用研究

HIF-1α在甲基汞神经毒性中的作用研究

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：周云杨波波尹昌胜白羽王苏华邢光伟李芳陆荣柱江苏大学临床医学院系

目的:甲基汞（methylmercury,MeHg）是全球环境污染物,其毒性靶器官为神经系统,但其神经毒性机制尚不明确,且甲基汞中毒缺乏有效的治疗手段。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与细胞存活、适应、无氧代谢、免疫反应、细胞因子生成、血管新... 详细信息

目的:甲基汞（methylmercury,MeHg）是全球环境污染物,其毒性靶器官为神经系统,但其神经毒性机制尚不明确,且甲基汞中毒缺乏有效的治疗手段。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与细胞存活、适应、无氧代谢、免疫反应、细胞因子生成、血管新生以及维持内环境稳态等各个方面相关。因此,本实验以原代大鼠星形胶质细胞为研究对象,探索:1.甲基汞对星形胶质细胞的毒性;2.采取氯化钴（CoCl）诱导和脯氨酸羟化酶抑制剂DHB（proline hydroxylase inhibitors）调节HIF-1α蛋白水平,探索上调HIF-1α蛋白后对甲基汞致星形胶质细胞毒性的影响以及下游相关蛋白表达情况;3.利用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理探讨甲基汞可能的毒性机理。本实验研究意义在于探究甲基汞神经毒性中HIF-α的作用,深入探索其中可能存在的作用机制以及两者之间的相互作用,为将来进一步研究甲基汞以及开发潜在的靶向治疗靶点提供理论依据。方法:1.甲基汞处理原代培养的大鼠星形胶质细胞,通过MTT法检测细胞活力,LDH漏出率检测细胞毒性,蛋白免疫印迹法检测（HIF-1α）及其下游蛋白促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的表达;2.采取氯化钴（CoCl）诱导和脯氨酸羟化酶抑制剂DHB（proline hydroxylase inhibitors）上调HIF-1α蛋白水平,通过MTT法与蛋白印迹法观察上调HIF-1α表达对甲基汞致星形胶质细胞毒性以及下游相关蛋白表达的影响;3.利用抗氧化剂NAC预处理（2.5mmol L,4hrs）,MTT法以及蛋白印迹法检测甲基汞所致细胞毒性以及HIF-1α蛋白表达的变化。结果:1.甲基汞对星形胶质细胞具有细胞毒性,并且呈浓度依赖性;2.甲基汞显著地下调星形胶质细胞中HIF-1α以及下游蛋白EPO、VEGF的表达（P<0.05）;3.采用氯化钴和DHB上调HIF-1α蛋白水平后,下游蛋白EPO、VEGF也随之升高,差异具有统计学意义（P<0.05）,且减轻甲基汞诱导的细胞毒性;***预处理抑制甲基汞诱导的HIF-1α蛋白水平的下降,减弱甲基汞诱导的星形胶质细胞细胞活力的降低并具有统计学意义（P<0.05）。结论:抑制HIF-1α蛋白及其下游基因的表达可能是甲基汞的神经毒性机制,提升HIF-1α蛋白水平可以减缓甲基汞的细胞毒性,因而如何将HIF-1α调控转化为甲基汞神经保护的实践应用值得进一步研究。

关键词：甲基汞星形胶质细胞缺氧诱导因子-1α N-乙酰半胱氨酸

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