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234 篇 会议

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主题

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5 篇 北京市疾病预防控...
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4 篇 山东省职业卫生与...
4 篇 南方医科大学
4 篇 北京大学
4 篇 南昌大学
4 篇 济南大学
4 篇 北京市疾病预防控...
3 篇 中国医科大学
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3 篇 军事科学院军事医...

作者

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5 篇 林忠宁
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排序：

纳米二氧化钛对大鼠安全性评价的研究

纳米二氧化钛对大鼠安全性评价的研究

引用

中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：梁婕石根勇凌敏张薇施伟庆卞倩江苏省疾病预防控制中心毒理与风险评估研究所

随着纳米技术的发展,纳米材料广泛应用于食品、制药、电子产品、化妆品、添加剂等领域。纳米颗粒(1～100nm)进入生命体后产生一系列的生物学效应与正常尺度的常规物质不同,它可通过与生物体的蛋白、核酸分子及细胞相互作用,而产生生物毒... 详细信息

随着纳米技术的发展,纳米材料广泛应用于食品、制药、电子产品、化妆品、添加剂等领域。纳米颗粒(1～100nm)进入生命体后产生一系列的生物学效应与正常尺度的常规物质不同,它可通过与生物体的蛋白、核酸分子及细胞相互作用,而产生生物毒性,如呼吸毒性、生殖毒性、神经毒性等。近年来,随着纳米技术的快速发展,人们接触纳米材料的机会也越来越多,因此其对人体健康及环境带来的潜在危害也引起了广泛的关注。常规尺度的二氧化钛被认为基本无毒,被美国食品药品管理局批准为食品添加剂使用。纳米二氧化钛因粒径小,具有较好的光催化活性、抗紫外线、强表面吸附能力和特殊的光电效应等特性,已被广泛应用于涂料、纤维、塑料、油漆、精细陶瓷、化妆品和食品等领域。现在国内外研究越来越关注纳米二氧化钛的安全性及潜在毒性。因此,对纳米二氧化钛的生物安全性评估和研究具有重要意义。目的:通过纳米二氧化钛的10周经口毒性试验观察纳米二氧化钛暴露对大鼠安全性的影响,为纳米二氧化钛的安全性评价提供基础毒理学数据参考。方法:实验分为纳米二氧化钛染毒组和对照组,每组15只雌鼠、15只雄鼠。每天灌胃给予25mg/ml的纳米二氧化钛混悬液,对照组每天灌胃给予生理盐水。雌雄大鼠连续灌胃10周,其间每天观察雌雄大鼠的一般表现、行为、与中毒相关的行为改变等所有毒性指征,每周进行体重和摄食量的记录。染毒结束后剖杀雌雄大鼠,取血液进行血常规和血生化的检查,并对全部雌雄鼠的器官包括肝、肾、脾、心脏、肺、胃、小肠、大脑、胸腺、肾上腺、睾丸、附睾、前列腺、精囊、卵巢、子宫进行称重保存,计算脏体比,行病理组织学检查。结果:纳米二氧化钛染毒组和对照组各组大鼠活动、生长正常,各个观察点大鼠体重与对照组值相比,均无显著性差异(P>0.05);血液学指标检测值、生化指标检测值均在正常波动范围内。染毒组雌雄大鼠的个别脏器的绝对重量与脏体比与对照组比较差异有显著性(P<0.05),组织病理学检查未显示有与纳米二氧化钛毒性明显相关的组织病理学改变。结论:在本试验研究条件下,未发现纳米二氧化钛对大鼠明显的毒性作用。

关键词：纳米二氧化钛经口毒性安全性评价

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氯喹对三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响及其机制

氯喹对三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响及其机制

引用

中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：蒲倩王欲晓付凯飞钦可为吴成林周丽君中国人民解放军海军总医院南方医科大学

【目的】氯喹(chloroquine,CQ)是一个经典的抗疟疾药物。近年来发现,氯喹能抑制淋巴瘤、黑色素瘤、膀胱癌等肿瘤细胞的增殖以及诱导凋亡。氯喹还能作为增敏剂,使肿瘤细胞对化疗药物、靶向药物以及放疗更加敏感。但是目前有关氯喹单独作... 详细信息

【目的】氯喹(chloroquine,CQ)是一个经典的抗疟疾药物。近年来发现,氯喹能抑制淋巴瘤、黑色素瘤、膀胱癌等肿瘤细胞的增殖以及诱导凋亡。氯喹还能作为增敏剂,使肿瘤细胞对化疗药物、靶向药物以及放疗更加敏感。但是目前有关氯喹单独作用三阴乳腺癌的研究较少。故本实验旨在观察氯喹对三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响,探究其在三阴乳腺癌细胞中的作用机制,以期为三阴乳腺癌的临床治疗提供有益的线索。【材料和方法】首先采用CCK-8及细胞平板克隆形成实验检测不同浓度(0、20、40、80μmol·L-1)CQ处理24h和48h后对MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用;然后采用流式细胞技术检测不同浓度CQ对MDA-MB-231细胞周期和凋亡的影响;最后采用Western blotting检测不同浓度CQ处理后MDA-MB-231细胞中自噬、周期及凋亡相关蛋白表达水平的情况。【结果】CCK-8及细胞平板克隆形成实验显示,不同浓度的CQ作用于MDAMB-231细胞24h和48h后,均能够明显抑制细胞的增殖,并呈现时间和浓度依赖性。流式细胞术检测结果显示,CQ作用细胞24h后,与对照组相比,20和40μmol·L-1CQ组细胞处于G0/G1期比例显著增高[(52.62±0.24)%、(60.20±0.68)%vs(47.02±2.68)%,均P<0.01],80μmol·L-1CQ组细胞凋亡率相对增加[(2.91±0.41)%vs(1.36±0.16)%,P<0.05];CQ作用细胞48h后,与对照组相比,20、40、80μmol·L-1CQ组细胞凋亡率逐渐升高[(5.21±0.41)%、(7.60±1.02)%、(18.96±3.50)%vs(1.52±0.52)%,均P<0.05]。Western blotting结果显示,CQ处理后,自噬相关蛋白LC3B和SQSTM1蛋白表达明显增高;周期相关蛋白CDK2、CDK4以及CyclinD3表达逐渐递减;凋亡相关蛋白Caspase3和PARP表达逐渐降低,Cleaved-Caspase3和Cleaved-PARP表达逐渐增强。【结论】本实验证明氯喹能有效地抑制MDA-MB-231的自噬活动以及增殖,并呈时间和剂量依赖性,而氯喹的这种作用在早期主要通过阻滞细胞在G0/G1期,晚期则诱导细胞Caspase依赖的凋亡来最终得以实现。本研究结果扩展了氯喹在治疗三阴乳腺癌中新的药理作用,发现了其新的治疗用途,从而为寻找新的三阴乳腺癌治疗方法提供实验基础。

关键词：氯喹乳腺癌 MDA-MB-231 增殖周期凋亡

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改良型新药透皮给药贴剂安全性评价的思考

改良型新药透皮给药贴剂安全性评价的思考

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：任利翔杨冬华林立红邢立国沈阳化工研究院有限公司安全评价中心(国家沈阳新药安全评价研究中心)

透皮给药贴剂在皮肤表面给药,药物以相对恒定的速度透过角质层由毛细血管进入血液循环并达到药效靶器官,具有血药浓度持久恒定,无首过效应、患者依从性好等优点,因此是药物改变给药途径创新的重要选择。由于透皮贴剂通过局部给药发挥全... 详细信息

透皮给药贴剂在皮肤表面给药,药物以相对恒定的速度透过角质层由毛细血管进入血液循环并达到药效靶器官,具有血药浓度持久恒定,无首过效应、患者依从性好等优点,因此是药物改变给药途径创新的重要选择。由于透皮贴剂通过局部给药发挥全身作用,且药物吸收与角质层状态密切相关,因此其安全性评价的试验设计和观察重点与其他局部皮肤制剂有所不同。对于评价策略的思考:(1)药代及毒代研究是立题依据和安全评价策略的重要依据,可结合药效研究对透皮贴剂与原给药途径进行充分的吸收、分布对比研究,建议完善毒理学拟采用实验体系(小型猪)的体外代谢研究数据;(2)尽管原给药途径通常已进行系统的单次和重复给药毒性研究,但是由于透皮贴具有缓释作用,暴露模式与原途径不同,因此除了重点观察局部毒性外全身毒性也应充分重视,应伴随毒代研究;(3)皮肤刺激性、皮肤迟发过敏可单独进行或整合到重复给药毒性研究中,若原料药未进行眼刺激性、光毒性评价建议完善;(4)由于透皮给药制剂药物局部浓度高、用药时间长且皮肤组织较为活跃,具有局部致癌风险,但大多数透皮贴剂临床应用需每次更换给药部位,因此致癌风险不大,建议根据临床应用情况综合考虑。对于实验细节的思考:(1)实验体系方面,建议选用皮肤结构和厚度与人类最为接近的小型猪,但要综合考虑小型猪代谢产物与人类的差异情况;(2)给药部位方面,小型猪耳部、腿部、背部皮肤的结构、厚度差异较大,导致不同部位给药透过率差异较大,因此建议通过体外经皮渗透研究选择与临床用药部位渗透性相似的给药部位;同时,由于贴剂摘除过程可能对角质层产生损伤影响药物吸收,角质层修复需3～4周时间,因此给药位置建议轮换,这就需要考虑重复给药中给药部位的面积是否满足不断更换给药位置的要求;(3)药物固定方面,透皮贴剂的粘合度通常是按照临床使用情况设计,但对于试验动物其粘合力往往不足以保持稳定的贴合,而贴剂与皮肤的贴合面积直接决定药物暴露量,因此可以采用二次固定的方式或者是否可以考虑在不影响制剂固有质量的情况下提高动物用制剂的粘合力;(4)交叉污染防控方面,透皮给药制剂的生物活性通常很强,有效剂量和血药浓度很低,皮肤上的残留以及排泄物均可能造成污染,因此建议动物单笼饲养,给药后清洗给药部位,不同组别尽量进行物理分隔,药代毒代采血操作注意更换保定装置和手套;(5)皮肤预处理方面,若采用脱毛膏应使用后彻底清洗以免与药物反应,若剃毛应避免破坏角质层。

关键词：给药途径小型猪安全性评价综合考虑粘合力重复给药毒性改良型

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响应重离子辐射损伤反应关键基因的辨识与验证

响应重离子辐射损伤反应关键基因的辨识与验证

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：谢达菲樊婵刘晓丹关华马腾周平坤军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所

目的:重离子辐射损伤的医学防护是对抗空间辐射人体健康危害的关键之一。通过基因组学和分子生物学技术发掘辐射损伤防护相关人类基因并研究其作用机制是重离子辐射损伤医学防护的重要内容。本研究将建立基于基因表达谱和关联网络分析... 详细信息

目的:重离子辐射损伤的医学防护是对抗空间辐射人体健康危害的关键之一。通过基因组学和分子生物学技术发掘辐射损伤防护相关人类基因并研究其作用机制是重离子辐射损伤医学防护的重要内容。本研究将建立基于基因表达谱和关联网络分析方法的精确识别重离子辐射损伤防护相关分子靶标的技术方法,对其功能、通路富集情况进行注释分析,并在转录和翻译水平上对辨识所得关键基因进行实验验证。方法:依托重离子加速器重大科学装置,对正常人淋巴母细胞AHH-1和Hela细胞分别进行0.5Gy、2Gy剂量的碳离子(12C)辐射及已有防护药物523、VND3207干预,建立细胞基因表达谱,结合人类蛋白质相互作用数据构建分子网络,运用基于模拟退火的迭代搜索算法,辨识辐射损伤相关基因激活子网,从中筛选显著差异表达基因,进一步辨识重离子辐射损伤防护相关分子靶标。通过富集分析对辨识所得基因进行分子功能、通路富集等注释。运用Western blot和RTPCR技术分析碳离子辐射后细胞RIF1基因蛋白和mRNA表达量的变化情况,验证电离辐射对其表达量造成的影响。结果:通过大规模计算和分析,辨识出显著响应0.5Gy剂量碳离子辐射的基因RIF1、PPM1A、GMEB1、GDI1等,显著响应2Gy剂量碳离子辐射的基因PPM1A、TFE3、 GTF2A1、BDP1等,显著响应防护药物523的基因CASP3、IFI16、PSMD11等,以及显著响应防护药物VND3207的基因RIN1、ATRX、RAPSN、SMAD7等,它们是潜在的重离子辐射损伤防护相关分子靶标。这些基因富集的分子功能类别主要包括转录调节活性、转录激活子活性、酶催化活性、蛋白激酶活性和锌离子结合等。其中RIF1与DNA损伤修复途径的选择相关,辐射后其蛋白和m RNA表达量均发生显著变化,对碳离子辐射敏感,可作为进一步辐射损伤响应机制研究的对象。结论:该研究通过基于计算生物学的方法预测出显著响应重离子辐射损伤反应的潜在关键基因,从分子功能、通路富集等方面对其进行分析,揭示了RIF1基因响应辐射损伤的时间效应和剂量效应,证实了电离辐射对其表达量造成的影响。为进一步深入开展RIF1基因在重离子辐射损伤下DNA双链断裂修复通路中的功能调节机制研究奠定了基础,为对抗空间辐射损伤的分子靶标和候选药物研发提供了新的思路与策略。

关键词：辐射损伤机理空间辐射效应空间辐射效应的地面模拟 RIF1 基因表达谱

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EXO1在放射DNA损伤修复通路选择中的作用及机制研究

EXO1在放射DNA损伤修复通路选择中的作用及机制研究

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：谢颖刘一可谢煜郭宗培马腾周平坤军事医学研究院放射与辐射医学研究所北京市放射生物学重点实验室湖南师范大学医学院预防医学系

【目的】研究同源重组修复蛋白EXO1在DNA双链断裂损伤(DNA double strands break, DSB)修复通路选择中的作用及调控机制。【材料与方法】TDR双阻滞法将Hela细胞同步化于不同的细胞周期后,Western blot检测EXO1和Rbx1蛋白水平。免疫共沉... 详细信息

【目的】研究同源重组修复蛋白EXO1在DNA双链断裂损伤(DNA double strands break, DSB)修复通路选择中的作用及调控机制。【材料与方法】TDR双阻滞法将Hela细胞同步化于不同的细胞周期后,Western blot检测EXO1和Rbx1蛋白水平。免疫共沉淀法检测EXO1泛素化水平和Culllin1的类泛素化修饰水平在G1和G2期的差异。siRNA敲除Rbx1后,观察对EXO1泛素化和Culllin1的类泛素化修饰水平的影响。Rbx1经siRNA干扰后,以蛋白合成抑制剂CHX处理不同时间点后,观察Rbx1对EXO1蛋白稳定性的影响。同时用TDR将细胞阻滞在不同周期,观察敲除Rbx1是否改变EXO1在G1期的降解。细胞敲低Rbx1后48h再经10Gy 60Co-射线处理,在不同的时间点以CENP-F标记G2期细胞,观察Rbx1干扰对G1和G2期Rad51 foci形成的影响。研究进一步分析Rbx1经siRNA干扰后,对γH2AX foci形成,细胞辐照敏感性和DNA损伤程度的影响。【结果】EXO1和Rbx1的蛋白水平随细胞周期进程变化,EXO1在G1期降解而Rbx1在G1期增加。EXO1的泛素化水平和Cullin1的类泛素化修饰水平在G1期增加,提示介导EXO1泛素化降解的SCF E3泛素连接酶在G1期活化后,促进EXO1在G1期降解。敲低Rbx1可减少Cullin1的类泛素化修饰,降低SCF E3泛素连接酶活性,减少EXO1泛素化水平,增加EXO1的蛋白稳定性,并改变EXO1在G1期降解的现象。Rbx1干扰可明显增加G1期Rad51 foci形成,对G2期Rad51 foci形成则无明显改变。敲低Rbx1的细胞与对照组相比,γH2AX foci明显增加。敲低Rbx1还可增加细胞辐照敏感性和DNA损伤程度。【结论】EXO1蛋白水平随细胞周期波动,在G2期参与同源重组修复,而在G1期降解以限制DSB末端剪切。Rbx1蛋白在G1期上调后,促进Culin1的类泛素化修饰,增加SCF E3泛素连接酶活性,介导EXO1在G1期的泛素化降解,保障非同源末端链接修复的顺利进行,以维持基因组的稳定性和DSB修复通路的精确切换。

关键词： EXO1 泛素化降解 Rbx1 DSB修复末端剪切

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氯丙醇及其酯类危害识别

氯丙醇及其酯类危害识别

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：齐丽娟张维张文静郑珊梁国欣高珊宁钧宇娄云宋雁刘兆平李国君首都医科大学北京市疾病预防控制中心/北京市预防医学研究中心食物中毒诊断溯源技术北京市重点实验室国家食品安全风险评估中心

本报告在系统综述的基础上对食品中氯丙醇(3-MCPD、2-MCPD、缩水甘油)及其酯类进行危害识别。氯丙醇是甘油(1,2,3-丙三醇)的氯化衍生物(在甘油分子上具有不同构型的一个或两个氯原子),氯丙醇的非挥发性化合物包括3-一氯丙烷-1,2-二醇(3-... 详细信息

本报告在系统综述的基础上对食品中氯丙醇(3-MCPD、2-MCPD、缩水甘油)及其酯类进行危害识别。氯丙醇是甘油(1,2,3-丙三醇)的氯化衍生物(在甘油分子上具有不同构型的一个或两个氯原子),氯丙醇的非挥发性化合物包括3-一氯丙烷-1,2-二醇(3-MCPD)和2-一氯丙烷-1,3-二醇(2-MCPD)及其脂肪酸酯。目前认为3-MCPD和2-MCPD及其酯和缩水甘油酯是精炼植物油中含量最高的食品污染物。动物研究显示肾和睾丸是3-MCPD毒性效应的主要靶器官。长期研究显示3-MCPD剂量低至2 mg/kg bw/日可引起雄性大鼠进行性肾毒性、睾丸毒性和乳腺增生以及雌性大鼠肾毒性。3-MCPD导致精子活性降低,这与降低卵子受精的能力有关,表现为生育能力下降、产仔数量减少和最终完全不育。小鼠短期暴露于3-MCPD剂量大于50mg/kg bw/day可引起神经毒性作用。尚无证据表明3-MCPD具有遗传毒性。成年雄性SD大鼠2-MCPD的LD50为50～60 mg/kg bw,28天重复剂量研究显示16和30mg/kg bw/日剂量组大鼠出现横纹肌损伤如细胞质空泡和肌细胞溶解,且有剂量反应关系。大鼠肾脏重量增加,近曲小管中细胞质空泡形成,并呈剂量依赖性。尚无2-MCPD长期毒性或致癌性等研究资料。缩水甘油200mg/kg bw/日处理大鼠28天后观察到神经毒性。在大鼠和小鼠重复剂量研究中,缩水甘油剂量范围为150-400 mg/kg bw/day可引起肾毒性。对小鼠(25和50mg/kg bw/day)和大鼠(37.5和75mg/kg bw/day)进行的两年期致癌性研究显示,来自两性别的多个器官均可诱发肿瘤。转基因小鼠品系中的短期研究提供了缩水甘油的致癌性的证据。大鼠和小鼠研究中均出现雄性抗生育作用。大鼠的最低LOAEL为25mg/kg bw/day,可导致附睾精子计数减少36%。这可归因于缩水甘油在胃中转化为3-MCPD。缩水甘油在小鼠中具有母性毒性,在胎儿中不产生任何主要的外部异常。在妊娠和断奶期间暴露于每天49mg缩甘甘油/kg bw的母鼠的雄性仔鼠中可观察到神经毒性。一些体内和体外研究证据表明,缩水甘油具有遗传毒性。

关键词：缩水甘油神经毒性氯丙醇危害识别

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Zfp326在草枯致神经细胞损害及LncRNANR＿030777/Cpne5表达改变中的作用

Zfp326在草枯致神经细胞损害及LncRNANR＿030777/Cpne5表达改变中...

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：林清霞杨虹雨郭振坤郑馥荔蔡萍罗周嵩郑春燕李劲吴思英李煌元福建医科大学公共卫生学院

目的前期研究发现lncRNA NR30777功能缺失和获得,会引起生理条件以及百草枯（PQ）处理条件下Zfp326、Cpne5 mRNA表达改变,并影响的细胞增殖和凋亡,从而发挥抵抗百草枯诱导的神经细胞损害作用。因此本研究通过敲低Zfp326,观察lncRNA NR30... 详细信息

目的前期研究发现lncRNA NR30777功能缺失和获得,会引起生理条件以及百草枯（PQ）处理条件下Zfp326、Cpne5 mRNA表达改变,并影响的细胞增殖和凋亡,从而发挥抵抗百草枯诱导的神经细胞损害作用。因此本研究通过敲低Zfp326,观察lncRNA NR30777和Cpne5 mRNA表达及稳定性,以及PQ致小鼠神经母细胞瘤细胞（Neuro-2a,N2a）损害中的细胞增殖活力改变,进一步阐明PQ致神经细胞损害过程中Zfp326与lncRNA NR30777及Cpne5的调控关系,以及其在此过程中对细胞增殖活力的影响,深层次理解lncRNA作为调控生命活动的重要大分子在表观遗传途径所扮演的重要角色,为PD防治提供新靶点。方法（1）以Zfp326 siRNA转染N2a细胞,24、36 h后qRT-PCR检测Zfp326、NR30777与Cpne5 m RNA表达水平（n=3）。（2）以Zfp326 siRNA转染N2a细胞,24 h后以0、100、300μM PQ处理N2a细胞24、36 h,qRT-PCR检测Zfp326、NR30777与Cpne5 m RNA表达水平（n=3）。（3）以Zfp326 siRNA转染N2a细胞,24 h后以0、100、300μM PQ处理N2a细胞24、36 h,CCK-8检测细胞增殖（n=6）。（4）以Zfp326 siRNA转染N2a细胞,24 h后以0、100、300μM PQ处理N2a细胞24 h,流式细胞术检测细胞凋亡（n=3）。（5）以放线菌素D（ActinomycinD, ActD）处理转染后的N2a细胞,qRT-PCR检测不同时间点Zfp326、NR30777与Cpne5 mRNA含量,回归分析其稳定性。结果（1）敲低Zfp326后,NR30777和Cpne5 m RNA表达被抑制。（2）敲低Zfp326会对PQ引起的NR30777、Cpne5 mRNA表达升高产生拮抗作用,使其表达出现一定程度的降低。（3）PQ处理N2a细胞会引起细胞增殖活力下降,敲低Zfp326会拮抗PQ对细胞的毒性使其增殖活力出现回升。（4）PQ处理N2a细胞会引起细胞凋亡增加,敲低Zfp326会拮抗PQ对细胞的毒性使其凋亡降低。（5）敲低Zfp326使NR30777 m RNA稳定性降低,Cpne5 mRNA稳定性未受影响。结论 Zfp326与NR30777之间存在相互调控,Zfp326调控NR30777、Cpne5 mRNA的表达与稳定性,发挥促进百草枯诱导的神经细胞损害作用。

关键词： LncRNA 百草枯功能学研究神经系统退行性疾病

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阿片受体介导的呼吸抑制及应对策略

阿片受体介导的呼吸抑制及应对策略

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：吴方晖宋云扬阴忆烽刘艳丽防化研究院

阿片受体是介导内源性阿片肽和外源性阿片类物质生物效应的受体,经典阿片受体可分为μ、δ、κ3种类型,1990年代Mollereau等又成功克隆了孤儿受体(ORL)。阿片受体属于G蛋白偶联受体家族,其中μ受体介导最强效的镇痛作用,同时对呼吸有显... 详细信息

阿片受体是介导内源性阿片肽和外源性阿片类物质生物效应的受体,经典阿片受体可分为μ、δ、κ3种类型,1990年代Mollereau等又成功克隆了孤儿受体(ORL)。阿片受体属于G蛋白偶联受体家族,其中μ受体介导最强效的镇痛作用,同时对呼吸有显著的抑制作用,包括呼吸频率,气量和对CO2的敏感性等[3]。阿片受体活化的整体效应是抑制神经传导,其对呼吸的影响主要是通过抑制脑桥嘴背侧神经元的自发放电来实现。μ受体通过G蛋白a亚基介导,作用于延髓与控制呼吸节律的有关神经元对呼吸产生影响。在延髓和脑桥的腹侧表面,特别是孤束核和疑核被认为是阿片受体产生呼吸抑制的重要部位。在呼吸抑制中,临床表现和抑制原因主要有:(1)降低呼吸中枢对CO2反应性。通过刺激脑桥和延髓内的μ受体,使得呼吸周期延长,呼吸频率降低,同时也降低了CO2的敏感性[5],(2)抑制呼吸道黏液纤毛运输系统[6]。管腔被黏液、渗出物、异物等阻塞,气流阻力增加,引起阻塞性通气不足。(3)抑制机体缺氧通气反应。研究表明,阿片类药物能够激活μ受体,影响颈动脉体化学感受器的传入神经来阻断低氧通气反应(HVR)。(4)引起呼吸肌僵直。阿片类药物引起肋间肌,腹肌等呼吸肌僵直,导致二氧化碳潴留和缺氧加重,甚至引起呼吸暂停[7]。(5)对呼吸节律的影响。(6)拮抗疼痛的应激反应。阿片类药物引起的呼吸抑制是临床常见严重问题。有些药物如瑞芬太尼不同时间输注停药后10-15min自主呼吸能够完全恢复。临床上呼吸严重抑制需要救治,通常采用阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等逆转呼吸抑制,但同时也会抵消镇痛效果。近年来,可以选择性逆转阿片类药物引起的呼吸抑制而保留镇痛作用的新药不断出现,如(1)钾离子通道阻滞药。用于临床刺激呼吸的钾离子通道阻滞药是多沙普仑。多沙普仑通过阻滞颈动脉体一型化学感受器细胞的背景钾离子通道,兴奋呼吸中枢[8]。(2)安帕金(AMPAkines)。研究发现安帕金可作用于大脑的前包氏复合体呼吸中枢,有强烈的呼吸兴奋作用,对人呼吸节律调节也有很大的影响[9]。(3)通过激动不同的5-HT受体亚型增加呼吸动力。5-HT受体激动药也通过作用于前包氏复合体增加呼吸频率[10]。(4)胶质细胞抑制药[11]。小胶质细胞选择性抑制药米诺环素可剂量依赖性地改善吗啡引起的呼吸抑制,它改善了潮气量、分钟通气量、吸气和呼气动力、脉搏氧饱和度等,但对呼吸频率无影响。

关键词：呼吸抑制阿片类药物受体介导阿片受体应对策略

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PARG调控组蛋白修饰在苯并芘诱导的细胞恶性转化中的作用研究

PARG调控组蛋白修饰在苯并芘诱导的细胞恶性转化中的作用研究

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：黄海燕曾卓颖刘海龙代文娟任晓虎杨晨刘建军庄志雄深圳市疾病预防控制中心

【目的】聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)基因沉默所致细胞聚-腺苷二磷酸(ADP)核糖基化水平上调可抑制苯并芘(BaP)诱导的16HBE细胞恶性转化,但其具体机制仍不清晰。文献报道聚-ADP核糖基化调控的组蛋白修饰在肿瘤发生发展中发挥重要作用,... 详细信息

【目的】聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)基因沉默所致细胞聚-腺苷二磷酸(ADP)核糖基化水平上调可抑制苯并芘(BaP)诱导的16HBE细胞恶性转化,但其具体机制仍不清晰。文献报道聚-ADP核糖基化调控的组蛋白修饰在肿瘤发生发展中发挥重要作用,本研究拟通过分析PARG基因沉默对组蛋白修饰的影响探讨聚-ADP核糖基化在BaP致癌过程中的作用机理。【材料与方法】分别选用课题组前期构建的BaP诱导的人支气管上皮细胞恶性转化模型(BTC-16HBE)和同样处理但未恶性转化的PARG基因沉默人支气管上皮细胞(BTC-shPARG)作为研究对象,同时设立未处理对照(C-16HBE、CshPARG)。酸法提取各组细胞(C-16HBE、BTC-16HBE、C-shPARG和BTC-shPARG)组蛋白,蛋白定量后,使用精氨酸酶37℃酶切18 h,脱盐预分离处理,然后进行质谱检测,对组蛋白及其翻译后修饰做定性定量分析;进一步利用western blot对相关的修饰位点进行验证。【结果】质谱检测结果发现PARG基因沉默调控BaP诱导的恶性转化的相关组蛋白修饰位点有:H2AK5Ac、 H2AK9Ac、 H2AK13Ac、 ***4K7K11Ac、 H2AK9Me、H2BK5ac、 H2BK5me、 H2BK11dime、 H2BK16dime、 H2BK20dime、 H2BK24me、H2BK28me;进一步利用western blot验证分析发现:H2AK9Me在BTC-16HBE组中的相对表达量明显上调,是C-16HBE组的1.4倍(p<0.05);而在BTC-shPARG组中H2AK9Me相对表达略微下调,是C-shPARG组的0.87倍(p<0.05);H2AK9Me在BTC-shPARG组中的相对表达是BTC-16HBE组的0.66倍,明显下调(p<0.05)。H2BK5ac在BTC-16HBE中的相对表达发生下调,是C-16HBE中的0.46倍(p=0.0026);而在BTC-shPARG中的相对表达发生上调,是C-shPARG中的2.57倍(p<0.0001)。H2BK5me在BTC-16HBE中的相对表达变化没有统计学意义,但是在BTC-shPARG中的相对表达发生上调,是C-shPARG中的3.99倍(p=0.0158)。【结论】PARG基因沉默可通过抑制H2AK9Me和上调H2BK5ac和H2BK5me的表达对抗BaP诱导的细胞恶性转化。

关键词：人支气管上皮细胞苯并芘(BaP) 聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG) 组蛋白修饰

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使用体内遗传毒性综合评价体系探讨N-乙基-N-亚硝基脲的遗传毒性阈值

使用体内遗传毒性综合评价体系探讨N-乙基-N-亚硝基脲的遗传毒性...

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：曾珠朱雪娇霍娇刘运杰彭子豪陈锦瑶张立实四川大学华西公共卫生学院四川省食品安全监测与风险评估重点实验室

【目的】使用大鼠体内Pig-a基因突变试验、流式微核试验、彗星试验整合的遗传毒性综合评价体系,检测低剂量典型阳性诱变剂N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)在所建立的试验体系中的表现,并估计其致突变作用的阈值。【方法】使用5周龄雄性SD大鼠,每... 详细信息

【目的】使用大鼠体内Pig-a基因突变试验、流式微核试验、彗星试验整合的遗传毒性综合评价体系,检测低剂量典型阳性诱变剂N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)在所建立的试验体系中的表现,并估计其致突变作用的阈值。【方法】使用5周龄雄性SD大鼠,每组6只,连续28日经口染毒,染毒剂量为0.25、0.5、1、2、4、8 mg/***,溶剂对照为PBS(pH 6.0)。于试验第0(灌胃前一日)、14、28日进行Pig-a基因突变试验,使用CD59-别藻蓝蛋白标记突变细胞,核酸染料SYTO13标记RNA,检测成熟红细胞(RBCs)突变率、网织红细胞(RETs)突变率及网织红细胞比例;于试验第0、4、15、28日进行外周血流式微核试验,使用CD71-异硫氰酸荧光素标记网织红细胞,CD45-藻红蛋白标记白细胞,核酸染料DRAQ5标记DNA,检测RETs比例及RETs微核率;于试验第5、16、28日给药后3小时进行外周血彗星试验,检测彗星尾DNA百分含量。【结果】Pig-a基因突变试验在14日,1～8 mg/***剂量组RETs突变率显著升高,2～8 mg/***剂量组RBCs突变率显著升高;28日,1～8 mg/***剂量组RETs与RBCs突变率均显著升高。微核试验,2～8 mg/***剂量组RETs微核率在15与28日均显著增加。彗星试验第5日8 mg/***剂量组、第16日8 mg/***剂量组、第28日4、8 mg/***剂量组彗星尾DNA百分含量显著增加。由于彗星试验检测终点为DNA损伤,损伤可被修复,故在设定阈值时不将其作为主要参考试验。Pig-a基因突变具有较高灵敏度,网织红细胞突变率在14日首次显著升高,且考虑ENU的主要遗传毒性作用机制为诱导突变,故使用Pig-a基因突变试验结果制定阈值。根据Pig-a基因突变第14天的结果,可认为ENU在本次试验中的未观察到遗传毒性的最大剂量(NOGEL)为0.5 mg/***。【结论】体内遗传毒性综合评价体系能通过同时检测基因突变、DNA损伤及染色体改变等多个遗传学终点综合评价化学物的遗传毒性,具有较好应用前景。在本实验条件下,ENU的NOGEL为0.5 mg/***

关键词： Pig-a基因突变试验微核试验彗星试验遗传毒性 N-乙基-N-亚硝基脲

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