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机构

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8 篇 华中农业大学
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6 篇 新疆农业大学
5 篇 华南农业大学
5 篇 国家兽药安全评价...
5 篇 农业农村部兽药残...
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4 篇 成都华西海圻医药...
4 篇 安徽医科大学
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3 篇 沈阳沈化院测试技...
3 篇 北京市疾病预防控...
3 篇 南京医科大学
2 篇 NOT FOUND
2 篇 浙江省土壤污染生...
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2 篇 青岛农业大学

作者

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5 篇 林旭东
5 篇 马文瑾
5 篇 孙永学
5 篇 沈建忠
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5 篇 张雪峰
5 篇 霍美霞
5 篇 刘月
5 篇 鲁静
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间质细胞铁死亡在镉抑制睾酮合成中的作用及机制

间质细胞铁死亡在镉抑制睾酮合成中的作用及机制

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：张旭东熊永伟王华安徽医科大学环境毒理学安徽普通高校重点实验室

背景重金属镉是一种广泛存在的污染物,已被证明与男性生殖健康问题密切相关。镉暴露可导致少弱畸精子症等男性生殖障碍。然而,关于镉暴露引起男性生殖障碍领域的机制急待探索。目的探讨环境中镉暴露对睾丸间质细胞铁死亡的影响,以及与... 详细信息

背景重金属镉是一种广泛存在的污染物,已被证明与男性生殖健康问题密切相关。镉暴露可导致少弱畸精子症等男性生殖障碍。然而,关于镉暴露引起男性生殖障碍领域的机制急待探索。目的探讨环境中镉暴露对睾丸间质细胞铁死亡的影响,以及与男性生殖健康之间的关联及机制。材料与方法:动物实验为了研究不同时间镉暴露对小鼠睾酮水平的影响,我们将C57雄性小鼠适应性喂养一周后,分为3个组别。每组分别给予相同剂量CdCl （1mg/Kg/日）处理并持续不同天数（Cd treatment 0、1、3）。为了进一步研究铁死亡是否参与镉暴露引起的雄性小鼠睾酮合成下降过程,在进行镉暴露之前预先使用铁死亡干预剂Ferrostatin-1 （2mg/Kg/日）处理。然后,我们将收集小鼠的血清和睾丸样本,以深入探讨相关的机制。结果研究结果表明,镉暴露能够降低小鼠睾酮水平以及睾酮合成酶（例如StAR和3β-HSD）的表达。这提示重金属镉暴露对小鼠的睾酮合成水平产生了负面影响。同时,镉暴露后,睾丸间质细胞中的GPX4铁死亡抗氧化系统被激活,血清中游离铁水平升高,脂质过氧化物副产物MDA和4HNE水平也均有升高。这表明镉暴露激活了睾丸间质细胞铁死亡。值得注意的是,我们发现抑制睾丸间质细胞的铁死亡可以减轻镉暴露引起的睾酮水平下降以及睾酮合成酶（如StAR和3β-HSD）的表达减少。这提示,镉暴露可能通过激活睾丸间质细胞的铁死亡通路,导致了睾酮合成下降这一不良结局。结论研究发现,镉暴露激活了睾丸间质细胞铁死亡进而导致睾酮合成水平下降。这一发现为今后临床男性生殖障碍的预防和治疗提供了相应的科学依据。

关键词：镉睾酮铁死亡间质细胞

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蜡样芽孢杆菌致吐毒素致PC12细胞凋亡作用涉及mTOR/ATF4信号通路激活介导的整合应激反应

蜡样芽孢杆菌致吐毒素致PC12细胞凋亡作用涉及mTOR/ATF4信号通路...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：刘月张钦志汤树生代重山中国农业大学动物医学院兽医公共卫生全国重点实验室

致吐毒素是一种蜡样芽孢杆菌产生的引起呕吐的毒素,被动物或人摄入后会引起神经系统毒性。本研究从细胞水平上研究致吐毒素对整合应激反应的调控作用,及整合应激反应抑制改善致吐毒素诱导神经毒性的分子机制。结果发现,使用不同剂量的... 详细信息

致吐毒素是一种蜡样芽孢杆菌产生的引起呕吐的毒素,被动物或人摄入后会引起神经系统毒性。本研究从细胞水平上研究致吐毒素对整合应激反应的调控作用,及整合应激反应抑制改善致吐毒素诱导神经毒性的分子机制。结果发现,使用不同剂量的致吐毒素处理PC12细胞24 h后,细胞活力、凋亡、线粒体功能、细胞周期阻滞和自噬及其相关基因和蛋白被分析检测。致吐毒素在6.25-25 ng/mL剂量处理神经细胞可导致神经细胞毒性作用,诱发细胞凋亡,其分子机制涉及上调ROS水平,诱导线粒体功能失调,同时下调Cyclin D蛋白的表达诱导细胞G1期阻滞,此外上调p-mTOR、p62蛋白表达,下调L3Ⅱ蛋白,抑制细胞自噬。同时,我们研究发现致吐毒素在25 ng/mL剂量下可显著促进PC12细胞中ATF4蛋白表达,激活整合应激反应。抑制整合应激反应,或沉默ATF4基因,可显著改善致吐毒素诱导的神经细胞毒性作用及细胞凋亡;mTOR抑制剂雷帕霉素可以显著抑制由致吐毒素引起的p-mTOR的表达上调,并且抑制整合应激相关蛋白,改善致吐毒素诱导的PC12细胞凋亡。综上,我们的结果揭示了吐毒素诱导的神经毒性涉及mTOR/ATF4信号通路介导的整合应激反应;本研究为致吐毒素神经毒性分子机制研究提供了新的方向。

关键词：致吐毒素整合应激神经毒性 mTOR/ATF4信号通路

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靶向磷酸化NLRP3Ser295的单克隆抗体应用于肝细胞焦亡依赖性炎症反应干预的评价

靶向磷酸化NLRP3Ser295的单克隆抗体应用于肝细胞焦亡依赖性炎症...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：何禹桥吴佳燊魏悦悦王磊磊车琳刘伟李廷栋葛胜祥林育纯林忠宁传染病疫苗研发全国重点实验室分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室厦门大学公共卫生学院

目的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与免疫-炎症调节相关,目前的治疗方式有限,亟需新的干预靶点和防治措施。单克隆抗体（mAb）靶向性强、特异性好,其递送进入细胞和在细胞内稳定表达是其作为新型生物技术药物发挥特定功能学效应和毒理学安... 详细信息

目的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与免疫-炎症调节相关,目前的治疗方式有限,亟需新的干预靶点和防治措施。单克隆抗体（mAb）靶向性强、特异性好,其递送进入细胞和在细胞内稳定表达是其作为新型生物技术药物发挥特定功能学效应和毒理学安全性评价的关键核心问题。NOD样受体蛋白3（NLRP3）及其炎症小体激活参与外源因素诱导肝脏炎症相关NAFLD的发生;NLRP3翻译后修饰,特别是丝氨酸295位点磷酸化（p-NLRP3Ser295）参与细胞焦亡调节。本研究旨在制备靶向mAb和探讨递送进入细胞内的策略、及其经由干预NLRP3相关焦亡和炎症表型的毒理学安全性评价。材料和方法制备靶向p-NLRP3Ser295的特异性mAb,应用于体外体内试验评价;以棕榈酸PA（400μM,24h）处理人肝HepaRG细胞构建细胞焦亡模型进行体外试验,采用穿膜肽PPL形成抗体偶联穿膜肽（mAb-PPL）建立单抗干预组;采用6周龄C57BL/6小鼠,经胆碱缺乏饮食（CD）暴露8周建立肝脏脂毒性模型进行体内试验,给予mAb-PPL（i.p）建立单抗干预组。运用WB、ELISA和H&E染色等方法检测肝细胞焦亡依赖性炎症,进行单抗靶向干预效果的毒理学评价。结果（1）制备获得7株靶向特异性单抗,选取其中亲和力最强的mAb@pNLRP3Ser295（14C7）单抗。（2）与对照组相比,PA处理组细胞中NLRP3和GSDMD等表达增加、IL-1β释放增加;与PA处理组相比,14C7-PPL单抗干预组细胞中NLRP3和GSDMD等蛋白减少、GSDMD与DIO共定位减少、IL-1β释放减少、Caspase-1/PI双阳性细胞减少;提示14C7-PPL体外细胞递送可抑制肝细胞焦亡依赖性炎症反应。（3）与正常饮食（SD）组相比,CD组小鼠肝组织中NLRP3和GSDMD等表达增加、F4/80表达升高、IL-1β和TNF-α增加,肝组织呈现脂肪空泡、TG和TC增加、ALT和AST增高;与CD组相比,14C7-PPL单抗干预组中小鼠肝组织中NLRP3和GSDMD等表达减少、F4/80表达降低、IL-1β和TNF-α降低,肝组织空泡化现象减少、TG和TC降低、ALT和AST降低、;提示14C7单抗可在体内靶向干预NLRP3抑制肝脏细胞焦亡和炎症反应。结论 pNLRP3靶向单抗可经由PPL偶联递送入细胞内,经由靶向中和NLRP3抑制其活化、介导对肝细胞焦亡和炎性细胞毒性损伤的抑制作用;为评价靶向磷酸化位点特异性的单抗类生物技术药物递送及其干预NAFLD的转化应用提供线索。

关键词： NLRP3炎症小体 p-NLRP3S295单克隆抗体胞内递送肝细胞焦亡 NAFLD靶向干预毒理学安全性评价

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血根碱对肝细胞的毒性作用及作用机制研究

血根碱对肝细胞的毒性作用及作用机制研究

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：林燕凌汤树生沈建忠代重山中国农业大学动物医学院兽医公共卫生安全全国重点实验室

血根碱是白屈菜、博落回、两面针、血水草等罂粟科和芸香科植物的主要生物碱成分之一,具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗肝纤维化等多种生物活性,本研究旨在通过体外细胞模型探究血根碱诱导肝细胞毒性的潜在分子机制。人肝癌细胞(HepG2 cel... 详细信息

血根碱是白屈菜、博落回、两面针、血水草等罂粟科和芸香科植物的主要生物碱成分之一,具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗肝纤维化等多种生物活性,本研究旨在通过体外细胞模型探究血根碱诱导肝细胞毒性的潜在分子机制。人肝癌细胞(HepG2 cells)暴露于血根碱(1.25～10μmol.L-1)中24 h后,检测血根碱造成的细胞毒性,主要包括细胞活性、活性氧水平和线粒体膜电位水平。并使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)来探究氧化应激在血根碱导致的肝细胞毒性中的作用机制。CCK8结果表明血根碱呈剂量依赖性降低细胞活力。Hoechst 33342染色和流式细胞术(Annexin V/PI染色)结果显示血根碱处理后,细胞凋亡率上升,细胞核皱缩、染色体聚集等现象显著增加。进一步通过Western blot证实,血根碱可上调Bax/Bcl-2的比率,上调cleaved-PARP1蛋白表达,下调Nrf2、HO-1水平,从而诱导细胞发生凋亡。DCFH-DA染色和超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)等氧化指标的测定结果表明血根碱可以诱导细胞产生ROS,同时降低SOD、CAT、GSH水平;罗丹明-123染色及ATP检测结果发现血根碱可降低细胞线粒体膜电位水平,并进一步影响ATP的合成。抗氧化剂NAC处理后,降低了血根碱诱导的ROS含量升高,并抑制了血根碱诱导的细胞凋亡。上述研究结果表明血根碱通过促进胞内ROS产生诱导细胞氧化应激,从而导致线粒体膜电位异常,激活细胞凋亡途径,最终导致细胞凋亡。

关键词：血根碱肝毒性 Nrf2/HO-1信号通路

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溴氰菊酯通过PI3K/AKT信号通路诱导斑马鱼心肌细胞凋亡

溴氰菊酯通过PI3K/AKT信号通路诱导斑马鱼心肌细胞凋亡

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：刘春雨牛洁遥何劲飞杨景峰董武薛江东内蒙古民族大学动物科技学院内蒙古自治区毒理学监测与毒理学重点实验室

溴氰菊酯（Deltamethrin,DM）是一种Ⅱ型拟除虫菊酯杀虫剂,广泛应用于农业、兽医和家畜害虫的防治。其被大量使用导致溴氰菊酯的残留量增加。近年来,DM的大量使用造成环境和食品的污染,这对人类健康和水生动物可能构成潜在威胁。本试验... 详细信息

溴氰菊酯（Deltamethrin,DM）是一种Ⅱ型拟除虫菊酯杀虫剂,广泛应用于农业、兽医和家畜害虫的防治。其被大量使用导致溴氰菊酯的残留量增加。近年来,DM的大量使用造成环境和食品的污染,这对人类健康和水生动物可能构成潜在威胁。本试验使用斑马鱼（Daniorerio）作为试验动物,探讨溴氰菊酯通过PI3K/AKT信号通路诱导的斑马鱼心肌细胞凋亡影响。选取受精后4小时（hpf）斑马鱼胚胎持续暴露DM（0.5μg/L,5μg/L和50μg/L）,在24-120hpf所对应发育阶段记录斑马鱼的心囊发育和心率变化。在120hpf制作组织切片进行HE染色、Tunel染色和免疫组化,提取总RNA用于转录组测序和荧光定量PCR（RT-PCR）验证相关基因表达情况及提取蛋白测定活性氧（ROS）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和ATP酶活性。结果表明,随着DM浓度的增加造成斑马鱼心囊发育面积和心率增加,HE染色和Tunel染色结果可见斑马鱼幼鱼心肌细胞凋亡,并且免疫组化结果显示Na-KATP酶表达水平降低。通过转录组差异基因KEGG富集分析显示,DEGs主要富集在Wnt信号通路、血管平滑肌收缩通路、磷酸肌醇代谢通路和磷脂酰肌醇通路。DM引起心脏血管发育基因（Gata,Vegf,Nkx2.5）的表达降低和心肌收缩基因（Myh6,Myh7）的表达增加。同时,DM暴露也会增加细胞凋亡相关基因Bax、P53和Caspase3的表达和降低Bcl-2基因的表达,还会PI3K/AKT信号通路基因（Pik3ca,Akt）。由此可见,溴氰菊酯暴露可能存在诱发心脏毒性的潜在风险,溴氰菊酯通过氧化应激和PI3K/AKT信号通路抑制斑马鱼心脏的发育,导致斑马鱼幼鱼心肌细胞凋亡。综上所述,DM诱导的斑马鱼心肌细胞凋亡与PI3K/AKT信号通路有关,希望以上研究有助于理解溴氰菊酯的心脏毒性机制。

关键词：溴氰菊酯斑马鱼 PI3K/AKT信号通路心肌细胞凋亡

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模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：李晓瑜李礼重庆大学中科院重庆绿色智能技术研究院

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效... 详细信息

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效应关系(Dose-Exposure-Response)、基于模型的荟萃分析(MBMA)等技术手段在适应症与剂量选择,非临床与临床转化研究,临床药理学研究等方面已成功应用。FDA鼓励使用模型方法整合非临床与临床信息从而节约药企开发的时间和成本,CDE也于2020年颁布了《模型引导的药物研发技术指导原则》,获得热烈反响。生物技术药物早期的非临床开发阶段,由于缺乏临床数据,对于非临床研究的剂量的选择,往往基于同类药物或者半经验半摸索的思路,或者基于初步的体表面积等简单换算方法;其缺乏模型定量方法的精准引导。FDA的Optimus Project指出通过PK-PD模型可以进一步推断不同给药方案下系统暴露水平及对应的药理/毒理反应,从以往可能/可行的安全剂量探索转变为最佳药效剂量的研发思路。以单抗类产品为例,通过对比上市的抗体在猴、转基因鼠(Tg32,FcRn人源化)及人体的PK数据,及基于生理学特性已证明单一种属基于异速缩放的方法(CL异速因子为0.85,V异速因子为1),可以获得较好的预测准确性(1倍以内)。从而基于暴露水平(AUC,Cmax等)可以进行从动物有效剂量人体起效剂量外推,毒理剂量与安全窗范围设计。对于免疫原性问题及其对于PKPD的影响,Certara基于QSP (系统定量药理学)从动物外推人体的IG模型软件已经完成20多个药物案例并获得FDA认可。双功能抗体等新型产品,需要基于机理和靶点特性,进一步考虑TMDD (靶点介导的药物消除)模型,从而表征其与靶点的结合与解离过程,靶点的受体占位等特殊机理与非线性药代动力学特征,特别模型预测是形成三聚体复合物(Trimer)和受体占位数据,是其剂量优化和临床药效的重要生物学基础,也反向地对抗体设计和结构优化提出更多建议。对于siRNA,Car-T等基因与细胞治疗产品,其PKPD更为复杂,传统小分子化药的ADME研究思路并不完全适用,特别是对非临床和临床转化提出更高地要求。基于半机制的最小生理药动药效学(mPBPK-PD)可以较好地拟合小鼠体内地药动学,RISC和敲低水平,对应临床数据预测精度在1倍以内。而对于细胞治疗产品的细胞动力学(cellur-kenetic),生物机制(重分布、扩增、激活等),生物标志物与临床指标(安全性和有效性)地深入理解可以进一步帮助基于机制地模型研究,系统定量药理学和非临床/临床转化研究。目前模型引导的药物开发对于提高新药研发成功率和节约时间成本的巨大价值,日益获得国内监管机构、制药界和学术界的认可。目前很多药物早期非临床开发中已经采取了模型引导的药物开发理念,支持"学习-确认"循环的科学理念;但国内技术和软件平台,人才与项目经验积累等方面还和国际上有一定的差距,需要业界进一步投入和研究。

关键词：模型引导的药物开发生物技术药物非临床研究建模模拟

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托曲珠利混悬液在猪体内休药期验证试验

托曲珠利混悬液在猪体内休药期验证试验

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：蔡明烩李文慧沈祥广孙永学华南农业大学兽医学院/国家兽药安全评价(环境评估)实验室/广东省兽药研制与安全评价重点实验室

目的托曲珠利混悬液是由某动保公司研发,为了增加控制仔猪球虫病的适应症,需要开展仔猪体内的相关休药期研究。本试验目的是通过开展托曲珠利混悬液在猪体内的77天休药期验证试验,以科学、客观地评价青岛康地恩动物药业有限公司研制的... 详细信息

目的托曲珠利混悬液是由某动保公司研发,为了增加控制仔猪球虫病的适应症,需要开展仔猪体内的相关休药期研究。本试验目的是通过开展托曲珠利混悬液在猪体内的77天休药期验证试验,以科学、客观地评价青岛康地恩动物药业有限公司研制的托曲珠利混悬液在猪体内的残留消除特征,为确定休药期提供依据。材料与方法本试验参照《兽药临床试验质量管理规范》和农业农村部《兽药残留消除试验指导原则》的有关要求设计试验。20头入选仔猪按照随机数字表法分成2组,前15个数字设为给药组15头仔猪,后5个数字设为空白组5头仔猪,公母兼有。给药组单词灌服按一次量20 mg/kg.b.w (以托曲珠利计)5%托曲珠利混悬液,空白组按体重灌服同剂量生理盐水同法给药。停药后第77天宰杀,取肌肉、皮+脂、肝脏、肾脏等四种组织,测定托曲珠利的代谢物托曲珠利砜(残留标示物)的残留含量。结果本研究采用的猪组织中托曲珠利砜残留检测检测HPLC-MS/MS方法稳定性好,准确度、精密度、检测限和定量限均满足兽药残留分析的要求,可作为托曲珠利混悬液在猪组织中休药期验证研究提供可靠的方法。该方法的托曲珠利砜在肌肉组织50～1000μg/kg;皮脂组织75～1000μg/kg;肝脏组织250～2000μg/kg;肾脏组织125～2000μg/kg的线性范围内,相关系数均达0.99以上,线性关系良好。该方法在肌肉、皮脂、肝脏和肾脏的批间和批内的变异系数为1.09%～8.30%,回收率为89.67%～114.67%。本试验中托曲珠利混悬液按20mg/kg.b.w饲喂1次,停药后第77天,10头猪的背部肌肉、肝脏、肾脏、皮+脂组织样品中托曲珠利砜残留量均低于方法定量限。结论青岛某公司生产的托曲珠利混悬液(5%)在猪体内的休药期与KVKKiei有限责任公司生产的托曲珠利混悬液(百球清5%)的休药期一致。

关键词：托曲珠利猪休药期 HPLC-MS/MS

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多黏菌素毒理学及其减毒、增效策略研究进展

多黏菌素毒理学及其减毒、增效策略研究进展

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：代重山汤树生郝智慧沈建忠中国农业大学动物医学院兽医公共卫生全国重点实验室

细菌耐药性是全球重大的公共卫生问题。其中,动物源耐药菌的广泛流行严重降低抗菌药物防治临床感染性疾病的疗效,尤其是针对多重耐药革兰阴性杆菌感染,临床几乎"无药可用"。合理利用现有抗菌药物或开发新型抗菌药物是控制耐...

细菌耐药性是全球重大的公共卫生问题。其中,动物源耐药菌的广泛流行严重降低抗菌药物防治临床感染性疾病的疗效,尤其是针对多重耐药革兰阴性杆菌感染,临床几乎"无药可用"。合理利用现有抗菌药物或开发新型抗菌药物是控制耐药菌产生和传播的重要途径,是构建动物细菌病防控体系的重要环节之一。新型抗菌药物的开发周期长,且耗资巨大;相较于新药开发,合理利用现有抗菌药物,提高现有抗菌药物的疗效具有成本低、见效快等优点,更适合应用于我国畜牧养殖业,因而被广泛关注。黏菌素,也叫多黏菌素E,是一种多肽类抗菌药物,能够与革兰阴性杆菌细胞外膜的脂多糖和磷脂结合,竞争性取代膜脂磷酸基团上的二价阳离子,从而破坏细胞外膜,导致细胞内容物外漏,最终使细菌死亡。因其高效的抗菌活性,且不易产生耐药性,目前是兽医临床治疗革兰阴性杆菌感染的重要抗菌药物之一,特别是针对多重耐药革兰阴性感染,被认为是"最后一线治疗希望"。然而,由于黏菌素的膜靶向性杀菌机制,以及真核细胞内膜系统和细菌细胞膜结构的相似性,导致黏菌素临床应用过程中常常产生不可忽略的真核细胞毒性。权威报道指出,黏菌素临床肾毒性发生率高达40%-60%,临床常常因毒性问题而被迫停止用药,最终导致其治疗失败。开展黏菌素的肾毒性分子机制及干预靶点研究,获得高效减毒剂,对提高临床疗效、保障其合理开发和应用具有重要科学价值。本团队长期开展多黏菌素的分子毒理学及其减毒、增效研究,阐明了Nrf2/HO-1、TGF-β/NOX4、Akt等信号通路调控黏菌素细胞毒性的分子机制,发现并确证了番茄红素、姜黄素等多种中药单体减毒剂,筛选获得了青蒿素、诺卡酮、小檗碱等黏菌素增效剂。本文主要就近10年来黏菌素的细胞毒性分子机制及其减毒、增效研究工作进行归纳总结,并进一步分析讨论当前主要存在的问题,从而促进这一临床重要的抗菌药物的相关产品开发,以期为动物源细菌耐药性防控提供新策略。

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聚苯乙烯塑膠微粒造成腎臟傷害之研究

聚苯乙烯塑膠微粒造成腎臟傷害之研究

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王勇力李宥萱邱惠雯臺北醫學大學臨床醫學研究所中國醫藥大學藥用化妝品學系

目的塑膠奈米和微粒材料由於其難降解的特性而已成為全球環境關注的問題。儘管許多塑膠研究都集中在海洋環境上,但是吸入或攝取的塑膠奈米和微粒材料污染在人體中及其有害影響卻被忽略了。先前的研究發現聚苯乙烯塑膠微粒對活體動物有... 详细信息

目的塑膠奈米和微粒材料由於其難降解的特性而已成為全球環境關注的問題。儘管許多塑膠研究都集中在海洋環境上,但是吸入或攝取的塑膠奈米和微粒材料污染在人體中及其有害影響卻被忽略了。先前的研究發現聚苯乙烯塑膠微粒對活體動物有害。本研究主要是著重於分析聚苯乙烯塑膠微粒對於腎臟的相關影響和傷害。材料和方法我們通過次世代基因定序方法(NGS)分析轉錄組學數據來了解聚苯乙烯塑膠微粒的腎臟細胞的影響,並使用Ingenuity Pathway Analysis (IPA)分析基因大數據。利用細胞和動物實驗研究聚苯乙烯塑膠微粒對於腎臟細胞的傷害。在動物實驗中使用管餵方式模擬生物體食入聚苯乙烯塑膠微粒時對腎臟細胞的影響並使用拉曼光譜儀量化小鼠腎臟中聚苯乙烯塑膠微粒的累積。結果使用IPA分析NGS數據發現腎臟細胞暴露聚苯乙烯塑膠微粒後而被活化的重要預測候選分子和相關的訊息傳遞路徑。並且發現聚苯乙烯塑膠微粒會影響腎臟細胞產生許多反應,像是誘發活性氧物種、粒線體傷害、發炎反應、內質網壓力和自體吞噬作用等。在動物實驗中,發現小鼠食入聚苯乙烯塑膠微粒後會影響腎臟相關的血清生化值以及造成腎小管傷害,並且也發現腎臟組織有聚苯乙烯塑膠微粒的累積。結論我們研究發現聚苯乙烯塑膠微粒會引起腎臟細胞多種不良反應,本研究藉由基因大數據和生物資訊分析方法找出聚苯乙烯塑膠微粒造成的腎臟細胞細部機制影響,未來希望可以藉由這些結果找尋預防或治療塑膠微粒對腎臟傷害的策略。

关键词：聚苯乙烯塑膠微粒腎臟粒線體傷害內質網壓力自體吞噬作用

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苦参碱增强环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的抑菌活性

苦参碱增强环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的抑菌活性

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：胡龙飞朱晓林王鹏刘旭东马丹阳郝智慧青岛农业大学化学与药学院中国农业大学动物医学院中国兽医药创新中心国家粮食产业(药用功能资源开发)技术创新中心

目的质粒介导喹诺酮类耐药(PMQR)基因的暴露风险增加为防治临床细菌性感染带来巨大挑战。其中携带qnrS耐药基因大肠杆菌因倾向于选择高水平耐药突变,导致喹诺酮类药物环丙沙星治疗失效。苦参碱是从苦参等豆科植物提取的一种中药有效成分... 详细信息

目的质粒介导喹诺酮类耐药(PMQR)基因的暴露风险增加为防治临床细菌性感染带来巨大挑战。其中携带qnrS耐药基因大肠杆菌因倾向于选择高水平耐药突变,导致喹诺酮类药物环丙沙星治疗失效。苦参碱是从苦参等豆科植物提取的一种中药有效成分,具有广泛的药理活性。因此,本研究旨在探究苦参碱联合环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的抗菌潜力及其协同机制。材料和方法本研究采用PCR方法鉴定携带qnrS基因的临床耐环丙沙星大肠杆菌。通过构建重组大肠杆菌DE3 (pET28a-qnrS)、棋盘试验、生长曲线和时间杀菌曲线试验评价苦参碱与环丙沙星联合的体外抑菌活性;并通过细胞毒性试验和小鼠大腿感染模型进一步证实其安全性和协同作用。最后,利用分子对接和促旋酶超螺旋检测探究苦参碱与QnrS的相互作用机制。结果临床分离的6株qnrS阳性大肠杆菌为环丙沙星耐药菌株,单独使用苦参碱对其无抑菌活性(MIC>5120μg/mL),但可协同增强环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的抑菌活性(MIC值降低4倍)。此外,该组合显著降低了小鼠感染模型中的细菌负荷。分子对接发现,苦参碱定位于qnrS晶体结构的loop B上,与Thr-102和Arg-101结合形成氢键,进而破坏qnrS的活性。互作分析证实苦参碱能显著抑制QnrS对促旋酶的保护作用,恢复环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的活性。结论本研究报道了苦参碱与环丙沙星在体外和体内的协同作用,其作用机制可能是通过苦参碱抑制qnrS对促旋酶的保护作用,进而恢复环丙沙星对qnrS阳性大肠杆菌的抗菌活性。提示其可作为一种潜在的新型抗生素佐剂,有待进一步的临床前评价。

关键词：抗生素耐药性 qnrS 喹诺酮苦参碱联合治疗

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