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全氟烷基物质混合暴露诱导大脑类器官神经毒性的新机制

全氟烷基物质混合暴露诱导大脑类器官神经毒性的新机制

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：鲁诗雅朱习之陈琪琪郭新华岑小波卜迁四川大学华西公共卫生学院卫生毒理与病理学系四川大学华西医院国家成都新药安全性评价中心

目的全氟烷基物质(PFAS)是一种广泛应用的合成脂肪族化合物,因其结构稳定、难以降解,被列为持久性有机污染物。其中全氟辛酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)是最具代表性的传统PFAS,全氟己磺酸盐(PFHxS)随后作为新型替代物被投入使用。前期... 详细信息

目的全氟烷基物质(PFAS)是一种广泛应用的合成脂肪族化合物,因其结构稳定、难以降解,被列为持久性有机污染物。其中全氟辛酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)是最具代表性的传统PFAS,全氟己磺酸盐(PFHxS)随后作为新型替代物被投入使用。前期通过流行病学分析发现PFAS长期暴露与老年人群认知功能下降相关,但毒性机制尚不清楚。本研究旨在通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)联合脂质组学探讨PFAS混合暴露的神经毒性作用及其分子机制。材料和方法利用课题组前期建立的hESC分化的大脑类器官模型,参考妊娠期母体血清中PFAS浓度及比例,将10 ng/ml PFOS、PFOA和1 ng/ml PFHxS作为低剂量组暴露浓度(1×),设置对照组及中、高剂量组(30×、900×)。从分化第35天开始,将大脑类器官暴露于PFAS混合物,第70天收集样本进行scRNA-seq分析,随后采用免疫荧光、qPCR和脂质组学分析,探索PFAS的神经毒性及在单细胞分辨率下的分子机制。结果采集了对照组和高剂量组大脑类器官各14,556和14,030个细胞,使用特异性标记基因将以上细胞标记为神经祖细胞、中间祖细胞、神经细胞、星形胶质细胞和放射状胶质细胞。其中神经元和星形胶质细胞是受PFAS暴露影响最大的细胞类型。这两种细胞的差异表达基因(DEGs)的KEGG富集分析均显著富集到"阿尔兹海默症(AD)"和"神经退行性疾病通路"。进一步分析发现,神经元的DEGs与"淀粉样蛋白结合"、"tau病理"等通路显著相关。星形胶质细胞的"脂质代谢过程"受到显著影响。进一步验证发现,暴露组Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化增多;神经元数量、突触前后膜蛋白均随暴露浓度增加逐渐减少;PFAS混合暴露后大脑类器官内各脂质丰度均显著增加,且高剂量组的鞘脂及甘油磷脂代谢酶(SPHK1、SMPD2)的基因表达水平明显改变。结论我们发现PFAS可能通过扰乱星形胶质细胞的脂质代谢过程,影响鞘脂及甘油磷脂代谢酶,从而导致早期AD的病理特征。本研究首次揭露了PFAS对不同类型神经细胞的特异性毒性反应,发现了PFAS暴露导致神经毒性的靶细胞群,为持久性有机污染物的健康风险评估提供了新思路。

关键词：全氟烷基物质大脑类器官神经毒性单细胞测序脂质代谢

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基于微流控技术评估微塑料诱导肾毒性中的力学调控作用

基于微流控技术评估微塑料诱导肾毒性中的力学调控作用

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：冯蕊邓鹏伟程绣徐燕飞秦建华中国科学技术大学苏州高等研究院器官芯片与转化医学研究中心中国科学技术大学中国科学院大连化学物理研究所

目的环境中广泛存在的微塑料(Microplastics,MPs)对人类健康构成重大威胁。然而,MPs对肾脏的毒性效应及潜在健康风险知之甚少。肾脏作为体内MPs的主要排泄器官,必然面对由生物体液引起的剪切应力。本文将基于微流控技术评估流体剪切力(F... 详细信息

目的环境中广泛存在的微塑料(Microplastics,MPs)对人类健康构成重大威胁。然而,MPs对肾脏的毒性效应及潜在健康风险知之甚少。肾脏作为体内MPs的主要排泄器官,必然面对由生物体液引起的剪切应力。本文将基于微流控技术评估流体剪切力(Fluid shear stress,FSS)在MPs诱导肾毒性中的力学调控作用。方法以微流控芯片为载体实现对肾小管上皮细胞施加FSS。选择HK-2细胞作为受试模型,分别暴露于粒径为1μm和5μm的聚苯乙烯微塑料(Polystyrene microplastics,PS-MPs)(200μg/mL)的6h,施加/不施加FSS。检测细胞对PS-MPs的摄取、细胞活力、炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的mRNA表达、ROS水平、脂滴(Lipids,LDs)积累和脂肪酸β氧化(Fatty acid β oxidation,FAO)活性、肾小管间质纤维化标志物α-SMA、TGF-β1、Fibronectin、CollagenⅠ蛋白表达;共同分析FSS是否对PS-MPs诱导的肾毒性具有调控作用。结果在静态培养条件下,HK-2细胞在短时间内能快速摄取PS-MPs进入细胞内,表现出粒径越小摄取的数量越多,具有明显的尺寸效应;PS-MPs暴露后对细胞活力并没有产生显著影响;IL-6、IL-1β、TNF-α mRNA表达水平显著升高;ROS水平升高;细胞内出现明显的LDs积累,FAO活性下降。在FSS存在下细胞骨架被重塑,与静态培养相比,细胞对PSMPs的摄取没有产生显著改变;IL-6、IL-1β、TNF-α mRNA表达水平显著升高;出现明显的氧化应激反应;α-SMA、TGF-β1、Fibronectin、CollagenⅠ表达增加;相反的是,细胞没有产生明显的LDs积累,FAO活性也显著增强,这可能与FSS调控脂质代谢有关。结论本试验证实PS-MPs被肾小管上皮细胞摄取后可通过激活炎症反应、诱导氧化应激和扰乱脂质代谢促进肾小管间质纤维化进而产生肾毒性,在FSS的存在下,肾小管上皮细胞表现出更为显著的毒性反应。提示在传统体外研究中因缺乏肾脏的力学微环境,PS-MPs对肾脏的毒性作用很有可能被低估。

关键词：微塑料肾毒性剪切应力微流控芯片

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新型胍基吲哚衍生物的合成、抗菌活性、细胞毒性和溶血性及作用机制研究

新型胍基吲哚衍生物的合成、抗菌活性、细胞毒性和溶血性及作用机...

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：李玉玺耿响陶琦郝若晨杨亚军刘希望李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药重点实验室

目的设计合成了一系列新型胍基吲哚衍生物,以期为开发新型抗菌药提供具有潜力的化合物或先导化合物。材料和方法以吲哚甲醛和7-氮杂吲哚甲醛为原料,先后与多种被取代苄溴和氨基胍反应,合成了37个胍基吲哚衍生物3A-3V、4L-4P、5L-5P、6L-... 详细信息

目的设计合成了一系列新型胍基吲哚衍生物,以期为开发新型抗菌药提供具有潜力的化合物或先导化合物。材料和方法以吲哚甲醛和7-氮杂吲哚甲醛为原料,先后与多种被取代苄溴和氨基胍反应,合成了37个胍基吲哚衍生物3A-3V、4L-4P、5L-5P、6L-6P,并通过1HNMR,13CNMR和高分辨质谱(HRMS)表征了化合物结构。通过MIC、MBC、杀菌曲线、耐药性诱导实验、小鼠肺炎克雷伯菌肺炎模型等,评价了化合物的体外和体内抗菌活性;应用CCK-8法,检测了化合物4P对4种人源细胞系(肺癌细胞(A549),肝细胞(HepG2),肾细胞(293T),Caco-2细胞)的毒性作用;检测了4P对绵羊红细胞的体外溶血性;通过一系列实验研究了化合物4P抗肺炎克雷伯菌的可能的作用机制。结果结果表明,大多数化合物对ESKAPE病原菌和肺炎克雷伯菌临床株表现出抗菌活性,呈现出广谱性,且不易产生耐药性。在小鼠肺炎模型中,化合物4P提高了小鼠的存活率,降低了组织载菌量,减轻了组织病理损伤。4P对4种人源细胞系均有细胞毒作用,IC50值在3.802～6.691μg/mL之间。体外溶血性实验表明,4P(HC50=529.1μg/mL)对绵羊红细胞体外溶血性较低。研究结果表明,4P抗肺炎克雷伯菌的机制可能是破环细胞膜结构和抑制肺炎克雷伯菌二氢叶酸还原酶受体活性。结论合成的大部分化合物具有显著的抑菌和杀菌活性。其中,4P是抗菌活性最强的化合物,表明4P具有成为抗菌药的潜力。4P的体内抗肺炎克雷伯菌效果与多粘菌素相似。4P的体外细胞毒作用较大,体外溶血性较低。4P可能存在多种抗菌机制,潜在作用机制仍值得进一步研究。

关键词：氨基胍吲哚合成抗菌活性细胞毒性溶血性肺炎克雷伯菌

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黄连素通过影响糖酵解代谢改善镉暴露诱导的肝细胞铁死亡

黄连素通过影响糖酵解代谢改善镉暴露诱导的肝细胞铁死亡

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：乔卫栋汤树生代重山中国农业大学三亚研究院海南省食品安全监测及检测技术创新中心中国农业大学动物医学院

镉（Cadmium,Cd）是最常见的金属污染物之一。Cd暴露可导致明显的肝脏毒性,但精确的分子机制尚不清楚。本研究旨在通过靶向和非靶向代谢组学探究Cd暴露诱导的肝损伤作用机制及黄连素的干预作用。5-40μM剂量的CdSO处理HepG2细胞剂量依... 详细信息

镉（Cadmium,Cd）是最常见的金属污染物之一。Cd暴露可导致明显的肝脏毒性,但精确的分子机制尚不清楚。本研究旨在通过靶向和非靶向代谢组学探究Cd暴露诱导的肝损伤作用机制及黄连素的干预作用。5-40μM剂量的CdSO处理HepG2细胞剂量依赖性的诱导细胞死亡,黄连素补充能够剂量依赖性的改善CdSO对HepG2细胞的毒性作用,进一步研究发现,黄连素补充能够显著上调SLC7A11和GPX4蛋白表达,从而显著抑制CdSO诱导的铁死亡。代谢组学研究发现,20μM的CdSO暴露24 h后,HepG2细胞中共有46个代谢物发生显著变化,富集的主要代谢通路包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、果糖和甘露糖代谢、糖酵解代谢、三羧酸循环、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、精氨酸生物合成、组氨酸代谢、泛酸和辅酶A生物合成等代谢通路;与CdSO模型组相比,黄连素干预后,56个代谢物差异显著,富集的代谢通路包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、新霉素、卡那霉素和庆大霉素的生物合成、半乳糖代谢、淀粉和蔗糖代谢、糖酵解代谢、三羧酸循环、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、乙醛酸盐和二羧酸盐代谢、精氨酸生物合成、甘油磷脂代谢、组氨酸代谢和甘油酯代谢。进一步通过动物模型研究发现,黄连素口服补充（100 mg/kg）能够显著改善CdSO暴露诱导的肝损伤和炎症反应,与对照组相比,硫酸镉暴露后,小鼠肝脏组织中有77个差异代谢物,富集的代谢通路包括嘌呤代谢、嘧啶代谢、糖酵解代谢、三羧酸循环、精氨酸生物合成、糖酵解、淀粉和蔗糖代谢;与硫酸镉暴露组相比,黄连素+硫酸镉联合处理后,富集到90个差异代谢物,富集的代谢通路包括嘧啶代谢、果糖和甘露糖代谢、β-丙氨酸代谢、糖酵解和三羧酸循环。通过整合分析,我们的研究证实,糖酵解和三羧酸循环在CdSO诱导肝细胞铁死亡中可能发挥关键作用,黄连素能够重塑糖酵解和三羧酸循环有效改善CdSO肝毒性作用。

关键词：重金属镉黄连素代谢组肝毒性

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核受体在脂代谢紊乱引发肝、肾毒性中调控作用的研究进展

核受体在脂代谢紊乱引发肝、肾毒性中调控作用的研究进展

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：张治杰陶琦范丽萍李剑勇杨亚军中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业农村部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药重点实验室甘肃农业大学动物医学院

核受体是依赖于配体激活的转录调节因子,在机体生长发育和多种代谢途径中发挥着极其重要的功能。然而核受体在天然配体或合成配体的作用下才能被激活,通过一系列复杂的调控机制来控制下游靶基因的表达,进而维持机体稳态。脂质代谢紊乱... 详细信息

核受体是依赖于配体激活的转录调节因子,在机体生长发育和多种代谢途径中发挥着极其重要的功能。然而核受体在天然配体或合成配体的作用下才能被激活,通过一系列复杂的调控机制来控制下游靶基因的表达,进而维持机体稳态。脂质代谢紊乱会导致重要脂肪酸异位沉积于肝脏和肾脏的各类细胞中,进而引起肝、肾毒性,参与急性或慢性的肝脏和肾脏的发生和发展。核受体的介入能够逆转这种状态,提示核受体可能是治疗脂质代谢紊乱性疾病的关键靶点。核受体能够被激素、胆汁酸、肠道细菌的次级代谢产物和药物等内、外源性物质激活,被激活的核受体通过与视黄醇X受体等形成异源二聚体复合物,进而调节机体的生理功能。核受体主要通过参与脂质的生成、脂肪酸的β氧化以及脂质转运等过程来调节脂质代谢,例如:过氧化物酶体增殖激活受体α和法尼醇X受体,可以通过激活固醇调节元件结合蛋白1c,或通过肝X受体信号通路的间接作用来调节肝脏脂肪的产生;过氧化物酶体增殖激活受体α,也会促进下游参与脂肪酸氧化的相关基因的表达,从而促进脂肪酸氧化;肝X受体通过调节ABC转运蛋白和载脂蛋白的表达,进而调控胆固醇的逆向转运。因此,核受体可通过调控脂质代谢相关基因的转录,来调节脂质代谢进程,进而缓解脂质代谢紊乱造成的肝脏毒性和肾脏毒性。核受体参与的脂质代谢调控是一个复杂的、多层次的交互网络,其被内源性或者外源性配体激活后,可以通过二聚化、竞争性结合、招募辅助转录因子以及自身结构的修饰化,来调节下游靶基因的转录。对核受体的深入研究,将会为治疗脂质代谢紊乱性疾病开辟新的解决思路与方案,而研发靶向核受体的小分子药物,将会推动解决脂质代谢紊乱性疾病的进程。

关键词：核受体性疾病代谢紊乱肾毒性

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鞣花酸通过抑制氧化应激和激活Nrf2/HO-1信号通路改善硫酸镉诱导的HT22细胞凋亡的分子机制研究

鞣花酸通过抑制氧化应激和激活Nrf2/HO-1信号通路改善硫酸镉诱导...

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：刘月汤树生代重山中国农业大学动物医学院兽医公共卫生全国重点实验室

镉能够穿过哺乳动物血脑屏障诱发神经毒性,但精确的分子机制尚不清楚。同时,从天然活性物质中去寻找能够有效的减毒剂对临床预防和治疗镉暴露导致的神经毒性具有重要的科学意义,已收到各国科学家的关注。我们使用HT22细胞高通量筛选发现... 详细信息

镉能够穿过哺乳动物血脑屏障诱发神经毒性,但精确的分子机制尚不清楚。同时,从天然活性物质中去寻找能够有效的减毒剂对临床预防和治疗镉暴露导致的神经毒性具有重要的科学意义,已收到各国科学家的关注。我们使用HT22细胞高通量筛选发现,鞣花酸能够有效逆转硫酸镉（CdSO）诱导的细胞毒性作用,因此,我们进行了一系列的分子机制研究探究。通过使用0.625、1.25、2.5、5和10μM的CdSO处理HT22细胞和PC12细胞24 h,其细胞活力显著下降,并伴有明显的剂量依赖性,形态学变化表现为细胞密度下降、漂浮细胞增多、细胞体积变小、凹陷、皱缩变圆;乳酸脱氢酶（LDH）检测结果显示,LDH释放率随呈剂量依赖性增加;Hoechst33342和Annexin V/PI双染法检测发现,CdSO暴露能够显著诱导HT22细胞凋亡。进一步研究发现,5-20μM鞣花酸处理,能够显著抑制CdSO暴露对PC12细胞和HT22细胞的细胞毒性和凋亡。同时,鞣花酸补充显著抑制CdSO暴露诱导的活性氧（ROS）的产生,显著降低丙二醛（MDA）水平,并恢复抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性,这些数据表明,鞣花酸补充能够显著抑制CdSO暴露诱导的氧化应激损伤。此外,5-20μM的EA补充显著抑制CdSO诱导的线粒体膜电位损失,显著下调降低Bax/Bcl-2比率、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3蛋白（cleaved caspase-3）和PARP1剪切体的表达（cleaved PARP-1）的表达及磷酸化（p）-JNK、p-ERK、p-p38蛋白的表达,显著上调Nrf2和HO-1蛋白的表达。进一步研究发现,药理学的抑制JNK显著下调Nrf2和HO-1的表达,从而加剧CdSO的细胞毒性,但抑制p38和ERK信号通路对CdSO的细胞毒性没有明显影响。抗氧化剂NAC补充能够明显抑制CdSO诱导的细胞毒性,同时显著抑制JNK表达。综上,我们的研究揭示,氧化应激介导的JNK激活在CdSO诱导的细胞毒性中发挥保护性作用,鞣花酸能够通过抑制氧化应激和激活Nrf2通路改善CdSO诱导的HT22细胞凋亡。我们的发现为临床预防和治疗镉中毒提供了重要数据。

关键词：硫酸镉神经毒性鞣花酸凋亡

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高脂饮食加重丙烯酰胺暴露小鼠的运动功能障碍及机制研究

高脂饮食加重丙烯酰胺暴露小鼠的运动功能障碍及机制研究

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：强亚龙宋福永山东大学齐鲁医学院公共卫生学院卫生毒理系

目的随着人们生活水平的提高和膳食模式的改变,肥胖已成为一个全球性公共卫生问题,高脂饮食(HFD)是诱导肥胖的主要原因之一。丙烯酰胺(ACR)是一种常见的工业原料,也作为食品加工中的副产物广泛存在于各类食品中。在现实生活中,人们往往... 详细信息

目的随着人们生活水平的提高和膳食模式的改变,肥胖已成为一个全球性公共卫生问题,高脂饮食(HFD)是诱导肥胖的主要原因之一。丙烯酰胺(ACR)是一种常见的工业原料,也作为食品加工中的副产物广泛存在于各类食品中。在现实生活中,人们往往面临HFD与ACR摄入共存的情况。然而,HFD是否加重ACR暴露引起的神经系统损伤尚未见报道。本研究拟通过建立动物模型,观察HFD与ACR联合作用对小鼠运动功能的影响,检测脊髓线粒体损伤、炎症反应、运动神经元的程序性坏死和轴突损伤的情况,以此探讨肥胖/HFD和ACR联合暴露引起神经损伤的潜在分子机制。方法:(1)建模。选用C57BL/6N小鼠,随机分为对照组、HFD组、ACR组和HFD+ACR组(n=15)。(2)神经损伤研究。利用神经行为学评价神经损伤;组织病理、透射电镜、免疫荧光、TUNEL染色评价神经元丢失、轴突损伤和神经炎症;WB、免疫荧光检测促轴突变性因子、Necroptosis和neuroinflammation相关蛋白的表达及分布。(3)线粒体损伤研究。利用透射电镜、WB、免疫荧光、ROS、RT-qPCR观察线粒体形态、动力学、线粒体呼吸链亚基复合物、ROS产生、mtDNA释放到细胞质中的含量。(4)线粒体损伤的机制研究。WB和免疫荧光检测TDP43在细胞质和线粒体的表达及分布,以及钙蛋白酶(calpain)和CDK5相关蛋白的表达及分布。结果:(1) ACR和HFD联合暴露后加重小鼠的运动功能障碍。(2)联合暴露加重运动神经元丢失和轴突变性,Necroptosis通路激活,轴突变性因子SARM1表达上调。(3)联合暴露后小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活,NF-κB和cGAS-STING通路激活,NLRP3炎性小体水平上调。(4)联合暴露后诱导线粒体过度分裂,线粒体肿胀、空泡化严重,线粒体呼吸链亚基复合物减少,ROS产生增加,细胞质中的mtDNA含量增加。(5)联合暴露促进TDP43在线粒体和细胞质中的蛋白水平增加,加重线粒体损伤进而激活线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt);通过calpain/CDK5/Drp1通路促进线粒体过度分裂。结论:(1) HFD和ACR联合暴露加剧TDP43在线粒体的蓄积和calpain/CDK5/Drp1信号通路的激活,进而加重线粒体损伤。(2) HFD加重ACR暴露小鼠脊髓运动神经元程序性坏死和SARM1介导的轴突变性,伴随着神经炎症反应,加剧脊髓神经元损伤和丢失。

关键词：丙烯酰胺高脂饮食线粒体损伤神经炎症程序性坏死轴突变性

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转录因子c-jun,c-fos共同参与调控锰酸锂致小鼠血睾屏障结构功能破坏

转录因子c-jun,c-fos共同参与调控锰酸锂致小鼠血睾屏障结构功能...

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：杨可心邓宇中国医科大学

目的锰酸锂是较有前景的锂离子正极材料之一,但其雄性生殖毒性仍不明确。雄性生殖障碍的主要原因是精子发生异常,而精子发生很大程度上依赖于血睾屏障(BTB)。血睾屏障在精子发生过程中起着防止自身免疫反应和阻止有害物质进入曲细精管... 详细信息

目的锰酸锂是较有前景的锂离子正极材料之一,但其雄性生殖毒性仍不明确。雄性生殖障碍的主要原因是精子发生异常,而精子发生很大程度上依赖于血睾屏障(BTB)。血睾屏障在精子发生过程中起着防止自身免疫反应和阻止有害物质进入曲细精管的屏障作用。作为保护成熟精子免受破坏的第一道防线,研究血睾屏障的相关结构和功能具有重要的意义。材料和方法通过气体暴露染毒装置建立锰酸锂小鼠染毒模型和小鼠支持细胞(TM4)培养体系。第一部分(体内研究):采用清洁级6周龄C57雄鼠(20～23g)随机分为28天/45天暴露染毒模型,每个暴露模型设立4组,空白对照组;低剂量组;中剂量组;高剂量组。睾丸及附睾组织予以形态学和精子质量检测,蛋白免疫印迹(Western blot,WB)和激光共聚焦检测睾丸组织中构成血睾屏障的关键连接蛋白(包括ZO-1,occludin,N-cadherin)的表达和定位变化;透射电镜观察血睾屏障超微结构变化。通过数据库预测调控血睾屏障相关因子可能的转录因子,以及分子对接和分子动力学模拟预测转录因子c-jun,c-fos与血睾屏障相关因子的结合稳定性;同时检测睾丸组织中c-fos,c-jun因子的表达变化,探究转录因子c-jun,c-fos对小鼠血睾屏障的具体调控机制;最后利用网络药理学探究传统中药药对枸杞-黄芪多糖治疗锰酸锂致小鼠血睾屏障损伤的恢复作用及其机制。第二部分(体外研究):建立体外培养小鼠支持细胞(TM4)培养体系,观察细胞形态,通过cck8确定锰和锂的染毒剂量,随后给予相关抑制剂及siRNA转染。检测支持细胞中构成血睾屏障的连接蛋白(包括ZO-1,Occludin,N-cadherin),以及细胞骨架F-action的表达变化。结果锰酸锂暴露可致睾丸精曲小管形态结构异常,精子数量减少,活力降低,畸形率增加,雄性生殖功能明显障碍。锰酸锂暴露后可激活原癌基因c-jun,c-fos;致使组成血睾屏障的连接蛋白(如ZO-1,Occludin,N-cadherin)表达显著降低,破坏血睾屏障完整性,影响精子生成,而枸杞-黄芪能显著改善锰酸锂诱导的血睾屏障损伤。结论锰酸锂通过激活c-fos,c-jun导致小鼠血睾屏障破坏,进而影响生殖功能,中药药对枸杞-黄芪能显著改善其生殖功能损害,这为保护锰酸锂工人的生殖功能提供现实意义。

关键词：锰酸锂血睾屏障雄性生殖网络药理学枸杞黄芪

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阿司匹林丁香酚酯改善抑郁样行为的作用研究

阿司匹林丁香酚酯改善抑郁样行为的作用研究

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：冯基陶琦范丽萍冯晨婧李剑勇杨亚军中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新兽药重点实验室

阿司匹林丁香酚酯（Aspirin eugenol ester,AEE）是由阿司匹林和丁香酚酯化而成的新型药物化合物。该药具有多种药理活性,如抗炎、降血脂、抗氧化应激和预防神经性疾病等。目的本研究旨在探讨AEE对不同年龄段大鼠的影响,和对老年大鼠抑... 详细信息

阿司匹林丁香酚酯（Aspirin eugenol ester,AEE）是由阿司匹林和丁香酚酯化而成的新型药物化合物。该药具有多种药理活性,如抗炎、降血脂、抗氧化应激和预防神经性疾病等。目的本研究旨在探讨AEE对不同年龄段大鼠的影响,和对老年大鼠抑郁样行为的改善作用及其机制。材料和方法本实验选用青年大鼠和老年大鼠进行评估AEE的效果。SD大鼠随机分为4组（n=8）:（1）老年大鼠组（Old组）;（2）老年大鼠组+AEE组(AEE,18 mg·kg);（3）青年大鼠组（Young组）;（4）青年大鼠组+AEE组(AEE,18 mg·kg)。采用血清生化检测、酶联免疫吸附法（ELISA）和组织病理学分析,评价AEE对不同年龄段大鼠的影响。通过大鼠海马组织的转录组学和非靶向代谢组学分析AEE对老年大鼠海马组织的影响。结果 AEE对大鼠的体重无显著的影响（P>0.05）,可以显著降低大鼠脂肪细胞的面积（P<0.05）。AEE对老年大鼠的血脂四项没有显著影响（P>0.05）,但对青年大鼠的TC和TG有显著影响（P<0.05）;老年大鼠的炎症比青年大鼠严重,AEE可显著降低老年大鼠的炎症反应（P<0.05）;AEE可以显著延长老年大鼠游泳时间（P<0.05）,而对青年大鼠没有显著影响（P>0.05）;通过组织病理学检查发现AEE对大鼠的肝脏和肾脏无显著影响;通过血生化检测发现AEE可以显著改善老年大鼠的肝功能,可以提高老年大鼠的葡萄糖代谢;大鼠海马组织转录学的分析发现AEE可以显著影响大鼠海马组织基因的表达,包括Ccl19,il2ra,serpind1,serpine1,Cacna1f,Chrna3,Cplx3,Gmg14和F2rl1。这些差异表达基因主要富集通路是心血管,免疫,神经,脂质代谢;AEE可以显著影响大鼠海马组织代谢物的表达,包括L-Phosphoarginine,Epa,PC(22∶4（7Z,10Z,13Z,16Z）/0∶0),PE(20∶4（8Z,11Z,14Z,17Z）/P-16∶0),PC(20∶4（5Z,8Z,11Z,14Z）/0∶0),PC(15∶0/20∶3（5Z,8Z,11Z）),PC(14∶0/18∶1（11Z）),这些差异表达代谢物主要富集通路是神经系统,脂质代谢。结论因此,AEE可以改善老年大鼠的机体状态和抑郁样行为,通过调控炎症反应、调节能量代谢和糖代谢等途径。

关键词：阿司匹林丁香酚酯(AEE) 转录组学代谢组学衰老炎症

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某中药喷雾剂对SD大鼠连续4周鼻腔重复滴鼻给药毒性试验病理学研究

某中药喷雾剂对SD大鼠连续4周鼻腔重复滴鼻给药毒性试验病理学研究

引用

中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：林晴晴戴锦龙陈志森李玉姣杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价与研究重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心

目的观察重复滴鼻给予某中药喷雾剂后,对SD大鼠所产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法试验选用经适应性观察符合要求的SD大鼠120... 详细信息

目的观察重复滴鼻给予某中药喷雾剂后,对SD大鼠所产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法试验选用经适应性观察符合要求的SD大鼠120只,按性别和体重均衡随机分为阴性对照组(A组)、辅料对照组(B组)、受试物低剂量组(C组)、受试物高剂量组(D组),每组30例动物,雌雄各半。双侧滴鼻给药的方式,每天给药,连续给药4周。其中阴性对照组(A组)、辅料对照组(B组)、受试物高剂量组(D组)每天给药3次,按0.3 mL/鼻(分三次给予,每次0.1mL,间隔约4h)的体积给予0.9%氯化钠注射液、受试物空白辅料溶液以及45 g/mL/只剂量的受试物喷雾剂,受试物低剂量组(C组)每天给药1次,按0.1 mL/鼻的剂量滴鼻给予15 g/mL/只剂量的喷雾剂。在给药末期处死部分动物,其余动物恢复期观察4周。存活动物按计划麻醉后股动脉或颈总动脉放血处死,进行系统解剖检查及脏器称重等;睾丸、眼球用Davidson′s固定,其他脏器用10%中性福尔马林溶液进行固定,后进行脱水、包埋、切片、染色及病理组织学检查。结果试验期间动物均存活至计划剖检日期。大体剖检除见试验动物常见背景/偶发病变外,未见受试物相关异常改变。组织病理学检查结果显示,给药末期时,各组动物肺脏可见不同程度Ⅱ型肺泡细胞增生、肉芽肿性炎症和炎细胞浸润等,其中呈泡沫样的外观的巨噬细胞聚集在肺泡管及其周围,呈灶性分布,各组动物间均未见明显的剂量-效应关系,判断各组动物肺脏病变与给与受试品的滴鼻给药方式相关,与受试物无关。除肺脏外,各期均有个别动物鼻腔鼻中隔见呼吸上皮黏液(杯状)细胞增生,未见明显的剂量-效应关系,这种黏液细胞增生可能是对上皮刺激的一种适应性改变,与受试物无关,其余各组各脏器组织均未见受试物相关异常改变。结论综上所述,对SD大鼠连续4周重复滴鼻给予低(3 g生药/只)、高(9 g生药/只)剂量的中药喷雾剂后,未见受试物相关明显异常变化。

关键词：中药喷雾剂滴鼻重复给药毒性试验 SD大鼠

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