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机构

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17 篇 青岛农业大学
17 篇 福建农林大学
17 篇 中国农业科学院兰...
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13 篇 沈阳农业大学
13 篇 华中农业大学
12 篇 内蒙古农业大学
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10 篇 西北农林科技大学
10 篇 河南农业大学
10 篇 中国农业科学院兰...

作者

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27 篇 杨亚军
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22 篇 秦哲
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薄层色谱-高效液相色谱法检测猪可食性组织中氟苯尼考的总残留物

薄层色谱-高效液相色谱法检测猪可食性组织中氟苯尼考的总残留物

引用

中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：周丹娜李亚超黄玲利钱鸣蓉杨波湖北省农业科学院畜牧兽医研究所湖北省病毒载体技术研究工程中心/武汉生物工程学院国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品安全评价重点开放实验室浙江省农业科学院农产品质量标准研究所

[目的]氟苯尼考结合残留物在猪可食性组织中的蓄积威胁食品安全,影响养猪业的可持续发展。已报道的检测方法以色-质联用技术为主,且绝大多数不能检测氟苯尼考的结合残留物。本研究建立了一种猪可食性组织中氟苯尼考总残留物（以氟苯尼... 详细信息

[目的]氟苯尼考结合残留物在猪可食性组织中的蓄积威胁食品安全,影响养猪业的可持续发展。已报道的检测方法以色-质联用技术为主,且绝大多数不能检测氟苯尼考的结合残留物。本研究建立了一种猪可食性组织中氟苯尼考总残留物（以氟苯尼考胺计算）的薄层色谱-高效液相色谱法。[方法]均质的组织样品经过强酸水解以释放氟苯尼考结合残留物,同时将氟苯尼考及所有代谢物转化为氟苯尼考胺。组织水解物经冷却后以乙酸乙酯洗涤去除部分杂质。洗涤后的样品调节pH至碱性,然后以乙酸乙酯提取。于提取液（乙酸乙酯层）中加入适量冰乙酸溶液,并在50℃下空气流挥干乙酸乙酯。剩余的冰乙酸溶液经过正己烷脱脂和再次浓缩后以薄层色谱净化。薄层展开剂为乙酸乙酯-丙酮-氨水（2:8:0.5,v/v/v）。净化后的样品在Waters Symmetry C柱上以乙腈-磷酸盐缓冲液混合物（33.3:66.7,v/v）作为流动相进行分离,在225 nm检测。[结果]空白组织样品的色谱图中氟苯尼考胺保留时间附近未见杂质干扰,说明方法特异性良好;在0.0625-8μg/mL的浓度范围内氟苯尼考胺的浓度与峰面积呈现良好的线性关系,回归方程为y=282116x+9413.7,相关系数大于0.999;方法检测猪肌肉、肝脏、肾脏中氟苯尼考总残留物的最低检测限均为20μg/kg,最低定量限分别为40、50、40μg/kg;CCα分别为319.29、2060.03、526.96μg/kg,CCβ分别为340.29、2186.69、575.05μg/kg;方法检测猪肌肉、肝脏、肾脏中氟苯尼考胺的回收率分别为84.38%-109.47%、80.78%-94.02%和83.08%-98.64%,日间相对标准偏差≤8.99%,日内相对标准偏差≤11.27%。[结论]方法各项指标均符合欧盟2002/657/EC决议的要求,且检测成本低廉,特别适用于基层检测机构日常对猪可食性组织中氟苯尼考进行残留监控;方法以薄层色谱作为样品净化的手段,有效地去除了组织水解物中共存的内源性干扰物,确保了良好的特异性;方法将薄层色谱与高效液相色谱结合,有望弥补高效液相色谱在特异性上的不足,拓宽高效液相色谱在兽药残留分析中的应用。

关键词：薄层色谱法高效液相色谱法氟苯尼考总残留物氟苯尼考胺猪可食性组织

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钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪组织中分布及消除规律研究

钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪组织中分布及消除规律研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：杨昆曹俊杰李玉娟郭思杰舒国回刘艳纯孙志良刘兆颖湖南农业大学动物医学院湖南省兽药工程技术研究中心

[目的]钩吻对人有毒,对猪和羊等食源性动物具有促生长作用,在2015版《中国兽药典》中也以散剂等在畜牧生产中应用。在当前国内动物生产的"限抗"甚至"无抗"的趋势要求中,钩吻有着良好开发价值。钩吻素甲、钩吻素子... 详细信息

[目的]钩吻对人有毒,对猪和羊等食源性动物具有促生长作用,在2015版《中国兽药典》中也以散剂等在畜牧生产中应用。在当前国内动物生产的"限抗"甚至"无抗"的趋势要求中,钩吻有着良好开发价值。钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己是钩吻中含量较多的钩吻生物碱,通过建立钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己同时在猪组织中定量/确证方法,对钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己进行分布、消除规律研究,为钩吻的开发和安全生产应用提供科学的依据。[方法]首先通过建立钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪肌肉、肝脏和肾脏中定量/确证的UPLC-MS/MS方法,并按照欧盟EMEA（2002）方法开发规范对建立的定量/确证方法进行了评价。再次,通过选取LOD&LOQ,线性及线性范围等指标对UPLC-MS/MS方法外推至其他猪组织中。最后,将建立的UPLC-MS/MS方法应用于猪组织中钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的含量检测,进行其分布和消除规律研究。[结果]选取阿马碱为内标参照物,用1%甲酸酸化乙腈作为提取剂,用HLB固相小柱进行净化,采用MRM正离子扫描模式测定,结果表明方法具有良好的特异性,存在基质抑制效应现象,钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪肌肉、猪肝脏和猪肾脏中最低检测限和最低定量限依次分别为0.5μg/L和1.0μg/L,在1.0～100μg/L的线性范围内,三者在猪肌肉、肝脏和肾脏中标准曲线相关系数均r>0.99,三者在猪肌肉、肝脏和肾脏的准确度在79.2%～109.4%,准确度良好,同时精密度均<15%,稳定性良好。除生殖腺外,三者在停药6h后,其余各组织均被检测到,其中钩吻素甲在各组织中浓度范围为10.37-227.0μg/kg,肾上腺中浓度最高,为227.0μg/kg;钩吻素子和钩吻素己在各组织中浓度范围分别为1.3-52.6μg/kg,0.79-20.9μg/kg,小肠浓度都为最高,分别为52.6μg/kg和20.9μg/kg。1d后,三者在各组织的浓度均下降的很快,3d后,大部分组织浓度低于定量限或检测不到,说明三种化合物在组织中消除速率较快;[结论]建立了同时在猪组织中钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的定量/确证方法,并测定了钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪组织中分布情形和消除速率。

关键词：钩吻素子猪肌肉猪组织钩吻素己钩吻素甲消除规律

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靶向木糖葡萄球菌谷氨酰胺合成酶抗感染治疗的新发现

靶向木糖葡萄球菌谷氨酰胺合成酶抗感染治疗的新发现

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：崔文强屈谦伟王金鹏李雨昂 Nsabimana Eliphaz 李艳华黑龙江省动物疫病控制与药物开发重点实验室(东北农业大学)东北农业大学动物医学学院

[目的]乳房炎是全球奶牛行业中最常见、最严重的一种疾病,由于乳房炎造成的奶产量和牛奶质量下降,给奶牛行业造成了巨大的经济损失。由于细菌耐药性的产生,对这种疾病的抗菌治疗越来越具有挑战性。凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)主要参与奶... 详细信息

[目的]乳房炎是全球奶牛行业中最常见、最严重的一种疾病,由于乳房炎造成的奶产量和牛奶质量下降,给奶牛行业造成了巨大的经济损失。由于细菌耐药性的产生,对这种疾病的抗菌治疗越来越具有挑战性。凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)主要参与奶牛乳房的炎症过程。值得注意的是,导致奶牛乳房炎的临床分离的CoNS菌株中木糖葡萄球菌约占40%。因此,迫切需要用于治疗木糖葡萄球菌引起的奶牛乳房炎感染的新型抗菌剂。谷氨酰胺合成酶(GS)催化谷氨酰胺的产生,在大多数生物生长和细菌生物被膜形成中发挥着重要作用,这提示GS可能作为一种有前途的抗菌治疗靶点。我们探讨是否可以发现GS的抑制剂用于木糖葡萄球菌的抗感染治疗。[方法]我们采用计算机预测和体内外实验验证相结合的方法对GS进行表征。通过同源模建、分子对接、虚拟筛选、分子对接以及分子动力学等计算机辅助药物设计技术筛选与GS具有高度亲和力的候选小分子;通过测定MIC、生物被膜、GS活性以及其催化产物谷氨酰胺的含量等体外实验验证GS与候选小分子的结合作用;建立小鼠乳房炎体内模型实验,通过组织病理学检查、细菌计数、炎性因子测定等技术观察候选化合物对小鼠乳房炎感染的治疗效果。[结果]通过计算机预测,索拉非尼最终被确定为潜在的靶向GS的酶抑制剂;体外实验表明,索拉非尼通过竞争性地占据GS的催化中心抑制酶活性,减少其催化产物谷氨酰胺的含量,进而对木糖葡萄球菌的生长具有抑制作用,最小抑制浓度MIC为4μg/ml,且具有良好的干预生物被膜的作用;体内实验证明,索拉非尼治疗显著降低了小鼠乳房炎乳腺组织中细菌数量以及TNF-α和IL-6的水平,并且进一步得到了组织病理学检查的证实。[结论]本研究成功地构建了一个合理的分级虚拟筛选流程来阐明木糖葡萄球菌中GS的潜在抑制剂索拉非尼。索拉非尼作为FDA批准的抗肝癌药从未报道为木糖葡萄球菌中GS的抑制剂。因此,这些结果表明索拉非尼可能作为木糖葡萄球菌感染的抗感染药物,为木糖葡萄球菌设计新的、更有效的GS抑制剂提供了一个积极有效的模板。

关键词：谷氨酰胺合成酶分子对接索拉非尼奶牛乳房炎抗感染

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头孢噻呋对副猪嗜血杆菌的半体内PK-PD同步模型研究

头孢噻呋对副猪嗜血杆菌的半体内PK-PD同步模型研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：池圣清李晓东陈荀俞道进福建农林大学动物科学学院福建省兽医中药与动物保健重点实验室

[目的]本研究拟构建头孢噻呋对副猪嗜血杆菌间接体内PK-PD同步模型,获得合理的给药剂量,制定给药方案,为更好的减少细菌耐药性的产生,延长头孢噻呋在临床中的使用寿命提供科学依据。[方法]微量稀释法测定头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的MIC... 详细信息

[目的]本研究拟构建头孢噻呋对副猪嗜血杆菌间接体内PK-PD同步模型,获得合理的给药剂量,制定给药方案,为更好的减少细菌耐药性的产生,延长头孢噻呋在临床中的使用寿命提供科学依据。[方法]微量稀释法测定头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的MIC、MBC,MPC和PAE,绘制不同浓度杀菌曲线;制备副猪嗜血杆菌的动物感染模型,将患病猪和健康猪按10 mg/kg肌肉注射头孢噻呋钠后分别在不同时间点采集血液,HPLC的方法测定去呋喃甲酰基头孢噻呋药物浓度,并进行Ex-vivo杀菌活性测定。将所得数据进行软件处理,并将得到的PK-PD模型参数值与Ex vivo试验有机结合起来,计算出临床起到抑菌效果的最佳给药剂量范围。[结果]头孢噻呋钠培养基和血清中对副猪嗜血杆菌的MIC和MBC分别为0.003125μg/mL、0.0125μg/mL和0.00625μg/mL、0.025μg/mL,说明头孢噻呋钠在TSB培养基和血清中有相近的抗菌活性;MPC=0.032μg/mL,暴露在1 MIC、2 MIC、4 MIC浓度下2 h测定PAE分别为1.06 h、1.12 h、1.46 h,说明不同浓度的头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的PAE较短。头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的杀菌能力具有明显的时间依赖性。通过药动软件处理健康猪和患病猪采集的血清数据,结果表明经肌肉注射后头孢噻呋钠的药代动力学均符合一级吸收二室开放模型。头孢噻呋钠在健康猪体内的主要药动学参数如下:AUC=125.646±9.895h·μg/mL,Cmax=11.236±0.603μg/mL,Tmax=2.358±0.286h,T1/2Ka=1.456±0.172h,T1/2α=1.517±0.175h,T1/2β=17.550±8.83h,Vd=2.402±0.999L/kg;在患病猪体内的主要药动学参数如下:AUC=126.498±13.752 h·μg/mL,Cmax=11.504±0.575μg/mL,Tmax=2.226±0.146h,T1/2Ka=1.281±0.143 h,T1/2α=1.346±0.135 h,T1/2β=11.247±2.93 h,Vd=1.649±0.482L/kg。健康猪和患病猪的药动学参数无显著差异,说明头孢噻呋钠在二者体内代谢过程无明显区别。血清中AUC24h/MIC=111.902 h时,开始有抑菌作用,AUC24h/MIC=185.550 h时能抑制90%细菌的生长,AUC24h/MIC=362.317 h时能抑制99.99%细菌的生长。利用剂量计算方程得出头孢噻呋钠合理给药剂量为8.91～28.644 mg/kg。[结论]通过建立副猪嗜血杆菌动物感染模型,在健康猪和患病猪之间进行药动学的比较,发现差异不明显;将药动学药效学数据拟合后头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的半体内杀菌特点符合S型Emax模型,确定在不同杀菌效果下的给药剂量,最终确定临床推荐给药剂量为8.91～28.644mg/kg。

关键词：头孢噻呋副猪嗜血杆菌 PK-PD同步模型给药方案

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不同添加剂对持续热应激肉鸡生长性能及血液生化指标的影响

不同添加剂对持续热应激肉鸡生长性能及血液生化指标的影响

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：吕虹雨陈洪亮任建海罗俊锋郎丰亭李世森姜苏范子洋刘召男郝智慧新疆农业大学动物医学学院齐鲁晟华制药有限公司青岛农业大学病原微生物与新药创制实验室中国农业大学动物医学院

[目的]本试验旨在研究不同添加剂对持续热应激环境下的AA白羽肉鸡生长性能及血液生化指标的影响。[方法]选取126只1日龄AA肉鸡,随机分为空白对照组、欣养健组、丹宁健组、复方双黄制剂组、复方党忍制剂组、复方滑连制剂组6个处理组,每... 详细信息

[目的]本试验旨在研究不同添加剂对持续热应激环境下的AA白羽肉鸡生长性能及血液生化指标的影响。[方法]选取126只1日龄AA肉鸡,随机分为空白对照组、欣养健组、丹宁健组、复方双黄制剂组、复方党忍制剂组、复方滑连制剂组6个处理组,每个处理组21只。试验期间鸡舍保持31±2℃,湿度70%-90%,试验周期42天。分别于3日龄、21日龄、42日龄时采集肉鸡血液,测定血液中尿素氮BUN、免疫球蛋白IgA、肌酸激酶CK、碱性磷酸酶ALP、谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、皮质醇、甲状腺素含量。解剖42日龄试验鸡,测定脏器指数,测定胸肌、腿肌比率等指标。[结果]结果表明:试验组肉鸡料重比小于空白对照组;试验组肉鸡的腿肌比率与胸肌比率与空白对照组差异不显著(P>0.05);试验组肉鸡血液中的皮质醇含量与空白对照组差异不显著(P>0.05)。42日龄时,复方滑连制剂组肉鸡血清中的甲状腺素含量显著高于空白对照组、丹宁健组、复方双黄制剂组(P<0.05);丹宁健组、复方党忍制剂组以及复方滑连制剂组肉鸡血液中的BUN含量显著低于空白组(P<0.05);复方滑连制剂组肉鸡血液中IgA含量显著高于空白对照组(P<0.05);欣养健、丹宁健组、复方双黄制剂组、复方滑连制剂组肉鸡血液中的AST含量均显著低于空白对照组(P<0.05);丹宁健、复方滑连制剂组、复方党忍制剂组肉鸡血液中的ALP含量均显著低于空白对照组(P<0.05),复方双黄制剂组肉鸡血液中的ALP含量显著高于空白对照组(P<0.05);欣养健组、复方党忍制剂组和复方滑连制剂组肉鸡血液中的CK含量显著低于空白对照组(P<0.05);复方滑连制剂组肉鸡的心脏指数显著高于其他组肉鸡(P<0.05),复方滑连制剂组肉鸡的法氏囊指数显著低于空白对照组(P<0.05),复方双黄制剂组肉鸡的法氏囊指数显著高于丹宁健组与欣养健组(P<0.05)。[结论]五种添加剂均具有改善持续热应激对肉鸡产生的不良影响的作用,复方滑连制剂在增强免疫能力,提高蛋白质利用率,促进生长速率方面具有良好效果。欣养健、丹宁健对肉鸡心脏、肝脏具有较好的保护作用。复方党忍制剂在提高蛋白质利用率,维持机体代谢平衡方面具有良好的作用。复方双黄制剂对持续热应激肉鸡对肝脏以及集体免疫力具有一定的保护作用。

关键词：肉鸡热应激生长性能甲状腺素

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以FabI为靶点的抑制剂设计、合成及抑菌活性研究

以FabI为靶点的抑制剂设计、合成及抑菌活性研究

引用

中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：刘希望李琼杨亚军秦哲李世宏李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业农村部兽用药物创制重点实验室甘肃省新药工程重点实验室

脂肪酸合成途径（FAS）为磷脂、脂多糖及脂蛋白等细胞膜重要组分的生物合成提供了必需的前体,在细菌生物膜的形成及细菌正常生理过程中扮演重要角色。细菌等原核生物特有的脂肪酸合成途径（FAS-Ⅱ）中,脂烯酰酰基载体蛋白还原酶（ENRs... 详细信息

脂肪酸合成途径（FAS）为磷脂、脂多糖及脂蛋白等细胞膜重要组分的生物合成提供了必需的前体,在细菌生物膜的形成及细菌正常生理过程中扮演重要角色。细菌等原核生物特有的脂肪酸合成途径（FAS-Ⅱ）中,脂烯酰酰基载体蛋白还原酶（ENRs）是催化脂肪酸延长步骤的关键限速酶,可使脂烯酰-ACP的反式双键最终被还原为单键。ENRs是一类具有结构差异的同工酶,包括FabI、FabK、FabL和FabV,其中以FabI分布最为广泛（金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌及结核分歧杆菌等）,从而使FabI其成为适宜的抗菌药物作用靶点。[目的]以FabI蛋白酶为靶点,设计、制备具有潜在抑制FabI酶活性的化合物,通过体外抑菌试验筛选活性化合物,为以FabI靶点的抗菌药物研制提供思路。[方法]以FabI抑制剂AFN-1252为参照,通过DS4.0软件中的分子对接模块,考察抑制剂与靶点蛋白FabI相互作用。将参照分子AFN-1252中的杂环分别用吡啶并吡咯和取代苯环进行进行相应替换,同时考察目标产物与靶点蛋白的相互作用。对设计的目标产物,通过适宜的化学反应进行制备、纯化,通过波谱手段确证其化学结构。通过微量二倍稀释法,考察目标化合物对常见细菌的抑菌活性。[结果]实验结果表明,模板分子AFN-1252与FabI蛋白酶有较强的相互作用,设计的目标产物与FabI蛋白酶的相互作用类型、强度相似,具有潜在的抑制活性。以丙烯酸叔丁酯、5-溴-7-氮杂吲哚和3-氟苯甲醛等为原料,通过醛胺缩合反应、还原反应、Heck反应、水解反应和酰胺反应,合成了28种杂环丙烯酰胺类化合物。通过核磁共振氢谱、碳谱和质谱等波谱手段确证了其化学结构。体外抑菌活性结果显示,大部分目标产物对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等病原菌具有一定的抑菌。化合物A13对枯草芽孢杆菌的抑制活性最高,其最小抑菌浓度浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）分别为4μg/mL和16μg/mL。化合物18对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和枯草芽孢杆菌都有抑菌活性。[结论]设计、合成了具有潜在抑制FabI活性的杂环化合物28个,通过H-NMR、C-NMR及高分辨质谱确证了结构,部分目标产物具有一定的体外抑菌活性。

关键词：脂烯酰酰基载体蛋白还原酶杂环丙烯酰胺类化合物分子对接合成抑菌活性

来源：评论

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醋氨酚诱导肝细胞损伤中JNK信号通路与HNF-1和GSTA1的作用研究

醋氨酚诱导肝细胞损伤中JNK信号通路与HNF-1和GSTA1的作用研究

引用

中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：张园园刘芳萍东北农业大学动物医学学院

(目的)本文旨在醋氨酚(APAP)诱导肝细胞损伤模型中,通过JNK抑制剂SP600125 (SP)抑制JNK活化,以及奥替普拉(OL)和C2-神经酰胺(C2)对肝细胞核因子-1 (HNF-1)和谷胱甘肽S转移酶A1 (GSTA1)的影响,确定肝细胞损伤中JNK信号通路与HNF-1和GSTA... 详细信息

(目的)本文旨在醋氨酚(APAP)诱导肝细胞损伤模型中,通过JNK抑制剂SP600125 (SP)抑制JNK活化,以及奥替普拉(OL)和C2-神经酰胺(C2)对肝细胞核因子-1 (HNF-1)和谷胱甘肽S转移酶A1 (GSTA1)的影响,确定肝细胞损伤中JNK信号通路与HNF-1和GSTA1的作用,为药物性肝损伤机制的探索以及药物的开发提供新的作用靶点。(方法)将细胞分为7组,对照组、APAP模型组、APAP+SP组、APAP+OL组、APAP+C2组、APAP+SP+OL组和APAP+SP+C2组。检测细胞上清液转氨酶(ALT、AST)活性及肝氧化应激指标(SOD、MDA、GSH和GSH-Px)水平;细胞中HNF-1和GSTA1mRNA的表达;细胞中JNK、p-JNK、c-Jun、p-c-Jun、HNF-1、GSTA1、Bax和Caspase-3的蛋白表达。(结果)结果显示,与对照组相比,APAP模型组各指标均呈极显著变化(p<0.01)。与APAP模型组相比,APAP+SP组与APAP+OL组中转氨酶活性极显著降低(p<0.01),MDA含量极显著下降(p<0.01),SOD、GSH-Px活性和GSH含量均极显著升高(p<0.01),HNF-1与GSTA1的mRNA和蛋白表达极显著升高(p<0.01),p-JNK/JNK、p-c-Jun/c-Jun的值以及Bax和Caspase-3的相对表达均极显著下降(p<0.01);APAP+C2组转氨酶活性极显著升高(p<0.01),MDA含量极显著上升(p<0.01),SOD、GSH-Px活性和GSH含量均极显著下降(p<0.01),HNF-1与GSTA1的mRNA和蛋白表达极显著降低(p<0.01),p-JNK/JNK、p-c-Jun/c-Jun的值以及Bax和Caspase-3的相对表达极显著上升(p<0.01)。AP+SP+C2组与APAP+C2组相比,转氨酶活性极显著降低(p<0.01),MDA含量极显著下降(p<0.01),SOD、GSH-Px活性和GSH含量均极显著升高(p<0.01),HNF-1与GSTA1的mRNA和蛋白表达极显著上升(p<0.01),p-JNK/JNK、p-c-Jun/c-Jun的值以及Bax和Caspase-3的相对表达量均极显著下降(p<0.01);而与APAP+SP组相比,各指标结果均相反。AP+SP+OL组与OL组相比,GSH与GSH-Px的水平均显著变化(p<0.05),其他项指标均无明显变化。(结论)以上结果表明,APAP诱导的肝细胞损伤与JNK的活化有关,JNK信号通路激活时,凋亡蛋白表达上升,HNF-1和GSTA1的表达被抑制,加重肝细胞的损伤程度;抑制JNK信号通路的激活,凋亡蛋白表达下降,HNF-1和GSTA1的表达增加,肝细胞损伤程度减轻。因此,JNK信号通路与HNF-1和GSTA1均参与肝细胞损伤过程,并起到重要作用。

关键词： JNK信号通路 HNF-1 GSTA1 药物性肝损伤醋氨酚

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SP600125和奥替普拉对醋氨酚诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用

SP600125和奥替普拉对醋氨酚诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用

引用

中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：杨阳刘芳萍东北农业大学动物医学学院

[目的]本文旨在醋氨酚（APAP）诱导小鼠肝损伤模型基础上,通过给予小鼠奥替普拉（OL）和JNK抑制剂SP600125 （SP）,明确奥替普拉和SP600125对肝损伤的保护作用,为研究药物性肝损伤的机制及药物研发提供理论基础。[方法]首先将小鼠分为五... 详细信息

[目的]本文旨在醋氨酚（APAP）诱导小鼠肝损伤模型基础上,通过给予小鼠奥替普拉（OL）和JNK抑制剂SP600125 （SP）,明确奥替普拉和SP600125对肝损伤的保护作用,为研究药物性肝损伤的机制及药物研发提供理论基础。[方法]首先将小鼠分为五组,即对照组、APAP模型组、APAP+OL低剂量组、APAP+OL中剂量组、APAP+OL高剂量组。通过检测血清转氨酶（ALT、AST）活性,确定奥替普拉的最适作用剂量。然后将小鼠分为五组:对照组、APAP模型组、APAP+SP低剂量组、APAP+SP中剂量组、APAP+SP高剂量组,通过检测血清转氨酶活性,确定SP600125的最适作用剂量。最后,将小鼠分为五组,即对照组、APAP模型组、APAP+SP组、APAP+OL组、APAP+OL+SP组,检测血清转氨酶活性以及肝氧化应激指标（SOD、GSH-Px活性和MDA、GSH含量）,应用H&E染色法和Hoechst 33258染色法对肝脏进行病理组织学检查和凋亡检测。[结果]结果显示,APAP剂量为175 mg·kg时可成功复制药物性肝损伤模型,奥替普拉和SP600125的最适作用剂量分别为0.34 mg·kg和2 mg·kg。与对照组相比,APAP模型组血清ALT和AST活性均极显著升高（p<0.01）,肝脏中MDA含量极显著升高（p<0.01）,SOD、GSH-Px活性和GSH含量均极显著降低（p<0.01）;与APAP模型组相比,APAP+SP组与APAP+OL组血清ALT和AST活性均极显著降低（p<0.01）,肝脏MDA含量极显著下降（p<0.01）,SOD、GSH-Px活性和GSH含量均极显著升高（p<0.01）;与APAP+SP组相比,APAP+OL+SP组血清ALT和AST活性有所降低,但变化不大;与APAP+OL组相比,APAP+OL+SP组血清ALT和AST活性降低,但无统计学差异。病理组织学检查结果显示,对照组肝细胞形态正常,肝索清晰;APAP模型组细胞破损,核固缩,肝细胞索模糊不清,出现炎性细胞浸润及出血点;APAP+OL组、APAP+SP组和APAP+OL+SP组与对照组相似,仅有少量的炎性细胞浸润。Hoechst 33258染色结果显示,对照组细胞核形态完整,未见有凋亡特征;APAP模型组细胞凋亡严重,大量细胞核出现明显的核固缩现象;APAP+OL组、APAP+SP组和APAP+OL+SP组细胞凋亡现象明显减少,仅有少量细胞出现核固缩现象。[结论]以上结果表明,奥替普拉可以减轻APAP诱导的肝损伤,且应用JNK抑制剂可以明显减轻肝损伤,确定奥替普拉和SP600125对肝损伤具有保护作用。

关键词： SP600125 奥替普拉肝损伤醋氨酚

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副猪嗜血杆菌对头孢喹肟耐药判定标准的建立

副猪嗜血杆菌对头孢喹肟耐药判定标准的建立

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：米坤孙达郝海红蒲善菊袁宗辉黄玲利国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉)华中农业大学动物医学院

[目的]副猪嗜血杆菌为临床常见致病菌,造成巨大的经济损失。头孢喹肟为第四代头孢菌素类药物,能有效的治疗由副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道疾病。由于,临床上抗生素的滥用和不合理使用,细菌耐药现象频繁发生。耐药判定标准能够判定副猪嗜... 详细信息

[目的]副猪嗜血杆菌为临床常见致病菌,造成巨大的经济损失。头孢喹肟为第四代头孢菌素类药物,能有效的治疗由副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道疾病。由于,临床上抗生素的滥用和不合理使用,细菌耐药现象频繁发生。耐药判定标准能够判定副猪嗜血杆菌对头孢喹肟耐药与否,科学预测副猪嗜血杆菌耐药性发展趋势,并保护头孢喹肟的有效性。[方法]测定头孢喹肟对副猪嗜血杆菌的MIC分布,根据ECOFFinder,得到野生型临界值;根据Eric-PCR鉴定实验和小鼠毒力实验选择在MIC下血清型5型且具有毒力的实验菌株,分别进行头孢喹肟对实验菌株的药效学试验以及在健康猪和患副猪嗜血杆菌病仔猪体内的药动学试验,收集给药后的不同时间点样品,通过HPLC测定血浆样品中头孢喹肟浓度。建立药动学-药效学同步模型,得到不同治疗效果时的PK-PD参数,通过蒙特卡洛模拟,得到药效学临界值;选择MIC,MIC,野生型临界值,相对敏感,相对耐药分别对应的MIC中具有毒力的副猪嗜血杆菌,对仔猪进行攻毒感染,使用头孢喹肟治疗患病仔猪,统计治疗结果,通过WindoW,得到野生型临界值。综合评价CO,CO和CO,得到最终的耐药判定标准。[结果]测定得到头孢喹肟对131株副猪嗜血杆菌MIC=0.125μg/ml,MIC=1μg/ml,通过ECOFFinder软件计算得到野生型临界值(CO)为4μg/ml;选择具有代表性的实验菌株为HPS42,分别进行药效学实验和药动学实验,根据不同时间点所对应PK-PD参数与相应细菌变化量,建立PK-PD同步模型,得到不同治疗效果（抑菌,杀菌,根除）所对应的PK-PD参数值分别为,健康组:23h,41h,51h和患病组:39h,70h,110h。通过蒙特卡洛模拟,得到药效学临界值为(CO)为0.125μg/ml;通过WindoW分析头孢喹肟对不同MIC感染下的患病仔猪的治愈率,得到临床临界值(CO)为0.25μg/ml～4μg/ml。综合评价CO,CO和CO.,副猪嗜血杆菌对头孢喹肟的耐药判定标准为4μg/ml。[结论]根据本研究所建立的副猪嗜血杆菌对头孢喹肟耐药判定标准,可判断副猪嗜血杆菌的敏感程度并提供相应的给药方案,保护头孢喹肟的有效性,减缓副猪嗜血杆菌耐药性的产生。本研究为耐药判定标准的建立提供科学指导。

关键词：副猪嗜血杆菌头孢喹肟耐药判定标准 MIC分布 PK-PD同步模型

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T-2毒素的垂体毒性机制研究

T-2毒素的垂体毒性机制研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会

作者：王旭黄玲利程古月袁宗辉国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)、农业部兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉) 华中农业大学动物医学院

T-2毒素是镰刀菌(Fusarium)产生的次级代谢产物,也是A类单端孢霉烯族毒素中毒性最强的一种。其在自然界中分布非常广泛,大麦、小麦、燕麦、黑麦和玉米,以及储存的谷物均为T-2毒素的污染对象。T-2毒素对食品动物的一个重要毒性作用是生... 详细信息

T-2毒素是镰刀菌(Fusarium)产生的次级代谢产物,也是A类单端孢霉烯族毒素中毒性最强的一种。其在自然界中分布非常广泛,大麦、小麦、燕麦、黑麦和玉米,以及储存的谷物均为T-2毒素的污染对象。T-2毒素对食品动物的一个重要毒性作用是生长抑制,微量T-2毒素即可导致动物体重显著下降,经济损失严重,然而其毒性机制尚待深入开展。本研究发现微量T-2毒素能进入大脑,引起垂体病理损伤,导致垂体合成和分泌的生长激素(GH)水平明显下降。以GH3细胞和小鼠为模型,从炎性因子、氧化应激、信号通路角度,结合体内和体外试验揭示T-2毒素对垂体的损伤作用及其机制。研究表明,T-2毒素可下调GH合成中关键上游转录因子Pit-1基因表达和降低GH基因mRNA含量,导致GH释放异常。细胞内一氧化氮合酶(NOS)活性升高,细胞内NO大量释放,破坏线粒体膜,激活caspase信号通路,引起GH合成与分泌异常。基于基因组和蛋白组的研究表明,T-2毒素作用于GH3细胞后激活PKR和HCK激酶,诱发核糖体应激反应,激活JNK通路,同时发现氨酰-tRNA合酶降低、蛋白二硫键异构酶,从而抑制GH合成;激活内质网应激晚期反应,内质网分子伴侣下调表达,导致GH生成量降低;干扰囊泡转运过程,降低GH分泌。基于基因组学结果,研究转录因子AKNA介导的T-2毒素所致生长抑制机理,发现T-2毒素可以诱导PKA/CREB和NF-κB/p65信号通路中关键蛋白CREB和p65蛋白的磷酸化,促使磷酸化p65进入细胞核,核内磷酸化的CREB和p65通过直接与AKNA启动子结合抑制AKNA的转录活性,使AKNA基因表达下调,引起GH和炎性因子表达水平显著下调,表明AKNA参与调控GH和炎性因子的表达,为T-2毒素介导的GH缺乏症提供了新的下游分子靶标。为揭示T-2毒素所致氧化应激的机制,从线粒体氧化应激、线粒体结构和功能变化、呼吸链核心铁硫蛋白亚基Ndufs3和线粒体生物合成调控因子NRF-2在T-2毒素引起的线粒体功能变化中的作用、线粒体自噬的角度揭示活性氧、线粒体损伤及自保护机制。综上所述,炎性因子高表达及线粒体损伤是T-2毒素所致垂体毒性的重要机制,该研究将为拮抗T-2毒素所致动物生长提供依据。

关键词： T-2毒素线粒体垂体毒性氧化应激

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