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毒死蜱染毒撤除诱发原代培养大鼠海马神经细胞毒性

毒死蜱染毒撤除诱发原代培养大鼠海马神经细胞毒性

引用

第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：吴春燕闫长会军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的毒死蜱（chlorpyrifos,CPF）是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,流行病研究资料显示,毒死蜱暴露后能够诱发学习记忆及注意力下降相关的认知功能障碍,而该症状一般在脱离暴露的一段时间后才出现,该毒性作用机制尚不明确。本... 详细信息

目的毒死蜱（chlorpyrifos,CPF）是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,流行病研究资料显示,毒死蜱暴露后能够诱发学习记忆及注意力下降相关的认知功能障碍,而该症状一般在脱离暴露的一段时间后才出现,该毒性作用机制尚不明确。本试验旨在观察染毒撤除后原代培养的大鼠海马神经元的细胞毒性反应。方法取胎龄为16～18天的胎鼠,消毒后迅速解剖出大脑分离海马,剪碎,胰蛋白酶消化10 min后采用分步吹打法获得单细胞悬液,台盼蓝染色计数后以一定的密度接种在预先包被好多聚赖氨酸的细胞培养板中。原代培养海马神经元暴露于浓度为10,30μmol·L-1的CPF,连续72 h染毒或染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,观察细胞形态并运用CCK-8试剂盒和NeuN、BrdU、βⅢtubulin免疫荧光染色检测海马神经元的生长和活性。结果原代培养海马神经元经过CPF 10,30μmol·L-1连续染毒72h后,神经元生长状况与对照组相比没有明显的变化,神经元胞体饱满,突触网络清晰可见,无死亡细胞碎片。持续暴露48 h后撤除CPF继续培养24 h,10μmol·L-1染毒撤除组显示神经元数目减少,并出现细胞碎片、突触断裂,30μmol·L-1染毒撤除组上述情况更加严重。CCK-8检测结果显示,CPF 10μmol·L持续染毒72h神经细胞的存活率为99.3%;而CPF处理48 h后撤除,继续培养24 h,神经细胞的存活率为67.4%（P <0.01）;同样,CPF 30μmol·L持续染毒72 h后神经细胞的存活率为90.2%,而CPF撤除组细胞的存活率为36.9%（P <0.01）。NeuN、BrdU和βⅢtubulin分别为成熟神经元、神经前体细胞和新生神经元的特异性标志物,用免疫荧光染色对NeuN、BrdU和βⅢtubulin阳性细胞进行计数,海马神经元在含有CPF 10,30μmol·L的培养液中持续培养72 h,经BrdU和NeuN免疫荧光双染色,以及BrdU和βⅢtubulin免疫荧光双染色后,神经元数目与对照组相比均没有明显差异;而CPF撤除组结果显示,NeuN、BrdU和βⅢtubulin的阳性细胞数目显著减少。结论低浓度CPF染毒撤除后诱发大鼠海马神经元延迟性细胞毒性反应,其细胞毒性反应可能非CPF直接毒性作用。

关键词：有机磷杀虫剂毒死蜱海马神经元,神经毒性

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TJ1704安全药理学试验结合活性标志物的研究

TJ1704安全药理学试验结合活性标志物的研究

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：兰天龙钟飞徐德璐葛鹏周博宇刘艳菊胡雷天津药物研究院新药评价有限公司

目的:TJ1704是一种强心苷类中药验方,与强心苷类药物有相似的不良反应,但临床用药安全性更高。前期研究发现,单次给药时未见不良反应,多次给药后会引起心电图异常,因此进行了多次给药的安全药理学试验,并把心电图作为终点指标。课题组... 详细信息

目的:TJ1704是一种强心苷类中药验方,与强心苷类药物有相似的不良反应,但临床用药安全性更高。前期研究发现,单次给药时未见不良反应,多次给药后会引起心电图异常,因此进行了多次给药的安全药理学试验,并把心电图作为终点指标。课题组还发现杠柳毒苷为TJ1704的主要强心苷成分,因此将其作为活性标志物,结合毒代动力学及药物脏器组织分布试验,系统评价TJ1704的安全性。方法:比格犬灌胃给予TJ17040、1.6、3.2、8.0g生药/kg剂量3个月,12只/组,雌雄各半。在给药前、给药3、8、15、30、45天药后2小时及给药58、64、75、87天药后2、6小时各进行一次心电图检测。在给药第1天、2个月、2.5个月和3个月进行伴随毒代动力学试验,采血点依次为给药前、0.5、1、2、4、8、12和24h。在末次给药后24h采集心、肝、脾、肺、肾、胃、空肠及结肠等主要脏器,测定脏器中药物浓度。结果:与生理对照组比较,高剂量组给药初期药后心率偏低,PR间期延长,分析为药物药理作用所致;给药60天后,高剂量组动物出现房室传导阻滞,该异常在给药后24小时内恢复正常;一只动物在给药64天药后2h发现房室传导阻滞,药后6h恢复正常,给药75、87天检查未见心电图异常;另只动物给药64天药后6h发现房室传导阻滞,药后24h恢复正常;给药75天检查未见心电图异常;给药87天药后2h发现房室传导阻滞,药后6h恢复正常,低、中剂量组动物心电图未见异常。毒代动力学研究发现低、中剂量组少量样品、高剂量大部分样品可检测出杠柳毒苷,随给药时间延长,中、高剂量组可测出药物的样品数增多,Cmax和AUC有剂量相关性,高剂量组Cmax和AUC随给药时间延长有升高的趋势,Tmax个体差异较大,约为2～6h,TJ1704在比格犬体内没有明显蓄积。脏器组织分布试验仅发现在心脏、脾脏、回肠检测出少量药物,含量均处于最低检测限附近。结论:在给药初期并未发现TJ1704的不良反应,给药后期高剂量组药后2～6h心电图出现了房室传导阻滞,这与活性物质在体内的达峰时间一致,且脏器分布试验显示在心脏可检出活性物质,再次印证了药物的靶器官为心脏;虽然药物在体内没有明显蓄积,但高剂量组Cmax、AUC随给药时间延长有升高趋势,末次药后24h在心脏仍可检测出药物,提示临床长期用药应多关注心脏指标。

关键词： TJ1704 比格犬安全药理学活性标志物

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NLRP3炎症小体在辐射诱导的骨髓巨噬细胞焦亡中的作用研究

NLRP3炎症小体在辐射诱导的骨髓巨噬细胞焦亡中的作用研究

引用

第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：刘延刚陈基快张子腾马秀娟陈永春杜秀明宗英陆国才第二军医大学卫生毒理学教研室苏州华测生物技术有限公司

目的:观察辐射对骨髓巨噬细胞的影响,并研究NLRP3炎症小体在其中的作用,以探索辐射诱导的免疫细胞损伤的机制。方法:（1）分离培养骨髓巨噬细胞,并接受不同剂量辐射。采用流式细胞术检测FAM-YVAD-FMK和PI双阳性细胞（焦亡细胞）比例。... 详细信息

目的:观察辐射对骨髓巨噬细胞的影响,并研究NLRP3炎症小体在其中的作用,以探索辐射诱导的免疫细胞损伤的机制。方法:（1）分离培养骨髓巨噬细胞,并接受不同剂量辐射。采用流式细胞术检测FAM-YVAD-FMK和PI双阳性细胞（焦亡细胞）比例。检测辐射后骨髓巨噬细胞培养上清LDH活性、致炎因子和NLRP3炎症小体相关蛋白表达水平。（2）分离培养不同基因型小鼠骨髓巨噬细胞,重复（1）部分的试验,采用透视电镜观察辐射后不同基因型鼠脾脏巨噬细胞形态。取不同基因型小鼠,接受辐射后观察其生存情况,绘制生存曲线。结果:本实验分离培养的骨髓巨噬细胞随着辐射剂量的增加,辐射后贴壁存活的骨髓巨噬细胞不断减少,20 Gy辐射细胞减少最为显著。辐射以剂量依赖的方式诱导骨髓巨噬细胞FAM-YVAD-FMK和PI双阳性细胞比例以及培养上清LDH活性增加。提示辐射诱导骨髓巨噬细胞发生焦亡。接受10 Gy和20 Gy辐射后,细胞培养上清M1型巨噬细胞相关炎性因子（TNF-α、IFN-γ和IL-12）,炎症小体活化相关细胞因子（IL-1β和IL-18）以及其他炎性因子（IL-1α和MCP-1）升高。10 Gy和20 Gy辐射诱导Caspase-1剪切形成cleaved-Caspase-1。不同剂量辐射均不明显影响NLRP3炎症小体相关基因的mRNA水平。Nlrp3小鼠骨髓巨噬细胞对辐射诱导的细胞死亡具有耐受性,且能抑制辐射诱导的骨髓巨噬细胞焦亡。抑制辐射诱导的脾细胞炎症小体活化。电镜结果显示接受9.5 Gy辐射后,小鼠脾脏巨噬细胞表现焦亡样改变,WT鼠接受9.5 Gy辐射后,生存曲线较陡,生存率下降较快,30天存活率为16%,而Nlrp3小鼠接受9.5Gy辐射后,生存曲线较平缓,生存率下降较慢,30天存活率为45%。结论:辐射诱导骨髓巨噬细胞分泌多种炎性因子并表现出各种生物效应,可以通过活化NLRP3炎症小体介导骨髓巨噬细胞焦亡。高剂量辐射时巨噬细胞发生以焦亡为主的死亡方式,并介导各种严重损伤。辐射还可能通过激活其他类型的炎症小体或其他信号通路介导骨髓巨噬巨大局势细胞的焦亡。靶向抑制NLRP3炎症小体活化及继发的细胞焦亡,可作为限制辐射诱导的免疫细胞损伤、炎症级联放大反应和相关组织损伤的一个重要策略。

关键词： NLRP3炎症小体辐射骨髓巨噬细胞焦亡

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乌头碱对Pristane诱导的系统性红斑狼疮小鼠的干预作用及机制探讨

乌头碱对Pristane诱导的系统性红斑狼疮小鼠的干预作用及机制探讨

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：李晓东谷丽维沈建英杨岚张东甘肃省中医药研究院中药研究所中国中医科学院中药研究所

目的:乌头碱是存在于川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等中药材中的主要毒效成分,除了具有强心、镇痛、抗肿瘤作用外,可用于多种自动免疫类疾病的临床治疗,如类风湿性关节炎。本研究旨在探讨乌头碱对Pristane诱导的系统性红斑狼疮小鼠的干... 详细信息

目的:乌头碱是存在于川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等中药材中的主要毒效成分,除了具有强心、镇痛、抗肿瘤作用外,可用于多种自动免疫类疾病的临床治疗,如类风湿性关节炎。本研究旨在探讨乌头碱对Pristane诱导的系统性红斑狼疮小鼠的干预作用及机制。方法:将60只雌性BALB/c小鼠(4-6周龄),一次性腹腔(i.p)注射Pristane(0.5 ml/只)诱导SLE小鼠模型,另取12只小鼠作为正常对照组,同体积一次性i.p注射生理盐水。每4周通过检测尿蛋白和血清自身抗体(抗ds-DNA抗体)以确定SLE模型进程。当模型组和正常组尿蛋白和血清自身抗体出现显著差异时,取SLE小鼠48只,按体重随机分为:模型对照组、醋酸强的松(6.3 mg/kg)组、乌头碱小剂量(25 mg/kg)组和乌头碱大剂量(75mg/kg)组,灌胃(i.g),每日1次,连续9周,正常对照组和模型对照组i.g予以同体积的0.5%羧甲基纤维素钠。末次给药后检测各组小鼠尿蛋白和血常规变化,ELISA法检测血清自身抗体(抗ds-DNA抗体)表达;荧光标记的单克隆抗体染色结合流式细胞术检测各组小鼠脾淋巴B细胞活化因子(CD3、CD4和CD8)表达;流式微珠阵列法(flow cytometric bead array,CBA)检测脾组织细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17水平的变化;免疫组织化学检测肾脏免疫球蛋白(IgG和IgM)表达;HE,PAS和Masson染色法观察各组小鼠脾肾组织损伤程度。结果:乌头碱低、大剂量组均可能够延缓SLE小鼠体重降低(p<0.05),降低全血白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)和淋巴细胞计数(LYMPH)(p<0.05),降低血清尿蛋白和血清自身抗体(抗ds-DNA抗体)水平(p<0.05),减低小鼠脾组织细胞促炎因子PGE2,IL-17a和IL-6的水平(p<0.05),减轻肾组织中免疫球蛋白(IgG)表达(p<0.05)及肾脏病理损伤;其疗效优于醋酸波尼松,且低剂量优于高剂量。结论:乌头碱能够减轻Pristane诱导的SLE小鼠的肾脏组织病理损害而延缓疾病进程,改善其生存质量。其作用机制可能与抑制机体促炎因子IL-17a,IL-6,和PGE2而降低肾脏炎症和B细胞活化相关,有可能成为一种治疗SLE新的潜在性药物。

关键词：乌头碱系统性红斑狼疮自身抗体免疫调节促炎因子

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两种神经生长因子对中枢神经系统安全性评价

两种神经生长因子对中枢神经系统安全性评价

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：李芊芊石茜茜张颖丽王超王三龙中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心

目的:神经生长因子是神经营养因子中最早被发现、目前研究最为透彻、具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子,对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。目前众... 详细信息

目的:神经生长因子是神经营养因子中最早被发现、目前研究最为透彻、具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子,对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。目前众多医药企业开展神经生长因子药物,但对其中枢神经系统的安全性评价还需要得到广泛关注。本研究主要进行了不同厂家神经生长因子药物对中枢神经系统安全性评价,为临床神经生长因子药物用药安全提供参考。方法:动物单次肌肉注射两种供试品,分别为NGF1 (溶媒对照组、20μg/kg、40μg/kg和80μg/kg)和NGF2 (溶媒对照组、10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg),每组雌雄各5只动物,采用功能观测组合(Function observational battery,FOB)实验方法,分别在给药前和给药后2h、4h、6h、24h观察大鼠运动功能、感觉功能、自主活动等行为,评价供试品对大鼠中枢神经系统的影响。结果:(1)给予NGF1供试品的动物,研究发现,给药前、给药后2h、4h、6h和24h,笼内观察、手持观察、开放场观察、反射评价和肌肉力各指标,NGF1各组与溶媒对照组没有明显的统计学差异。(2)给予供试品NGF2,研究发现,NGF2在10μg/kg剂量下对大鼠中枢神经系统无明显影响;30⑥g/kg剂量下,给药后6h,有5/10只动物出现震颤现象,与同时间点溶媒对照组和自身给药前有明显统计学意义(P<0.05),给药后24h,有4/10只动物出现震颤现象,与同时间点溶媒对照组和自身给药前均有明显统计学意义(P<0.05),该剂量下其他指标给药后2h、4h、6h、24h均未见明显改变;100μg/kg剂量下,给药后6h,有4/10只动物出现震颤现象,有4/10只动物出现缩瞳现象,与同时间点溶媒对照组和自身给药前有明显统计学意义(P<0.05),该剂量下其他指标,在给药后2h、4h、6h、24h均未见明显改变。结论:NGF1在80μg/kg剂量下对大鼠中枢神经系统无显著影响,而NGF2在10μg/kg剂量下对大鼠中枢神经系统无显著影响,30μg/kg剂量下NGF2可能会引起偶发的震颤现象;100μg/kg剂量下可能会引起偶发的震颤及缩瞳现象。本研究提示,神经生长因子药物在临床用药过程还需要密切关注中枢神经系统相关症状。

关键词： FOB 大鼠神经生长因子中枢神经系统

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RANKL人源化单克隆抗体对食蟹猴心血管系统的影响

RANKL人源化单克隆抗体对食蟹猴心血管系统的影响

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：陆兢黄秋香吴玉芳范笑天邬军良刘永珍宫丽崑任进中国科学院上海药物研究所药物安全性评价研究中心新药研究国家重点实验室

目的:通过4周重复给药毒性实验中伴随清醒动物马甲式遥测系统监测ECG改变以评估RANKL人源化单克隆抗体SM16-06皮下给药后对食蟹猴心血管系统的影响。方法:食蟹猴40只(20雄20雌,每组5雄5雌,共4组),皮下注射给予溶媒(0 mg/kg)或SM16-06 (3... 详细信息

目的:通过4周重复给药毒性实验中伴随清醒动物马甲式遥测系统监测ECG改变以评估RANKL人源化单克隆抗体SM16-06皮下给药后对食蟹猴心血管系统的影响。方法:食蟹猴40只(20雄20雌,每组5雄5雌,共4组),皮下注射给予溶媒(0 mg/kg)或SM16-06 (3、10和30 mg/kg),给药体积均为1 mL/kg,每周1次,共5次,停药恢复8周。每个剂量组选取6只动物(每组3雄3雌)分别在给药前1周、给药期(Day8和Day24)和停药恢复第8周采用马甲式遥测系统(DSI,US)对清醒状态下的动物ECG参数(HR、PR、QRS、QT和QTcF)进行了监测。Day 8,从给药前3h开始,连续监测至给药后24h,分析了给药前(0小时)和给药后1、2、4、6、8、12、16和22小时点数据;Day22连续监测了给药后4h的数据,分析了给药后2小时的数据。同时采用智能无创血压计对血压参数(收缩压、舒张压和平均动脉压)进行了定点监测。结果:与溶媒对照组相比,给药前期3、10和30 mg/kg皮下注射组动物的QTcF间期均值变化在-2%～7%内,各组无明显差异。给药期各给药组雌雄动物可见QTcF间期延长,各组均值延长约10%～22%,发生率未见明显剂量相关性。Day 8各组发生时间分布具体为:3 mg/kg雄性动物给药后4和22小时及雌性动物给药后1、6、16和22小时;10 mg/kg雄性动物给药后22小时及雌性动物所有时间点;30 mg/kg雄性动物所有时间点及雌性动物给药后1和22小时。Day22 (给药后2小时点),仅10 mg/kg雌性动物的QTcF均值延长了约13%。停药恢复8周:仅30 mg/kg组雌性动物可见QTcF均值延长约10%。实验期间,其余ECG参数和血压参数均在正常范围内波动,未见明显药物相关性改变。结论:食蟹猴皮下注射3、10和30 mg/kg SM16-06后,各剂量组雌雄动物均可见QTcF间期延长,发生率和改变程度无明显剂量相关性。给药末期和停药恢复8周,该改变均可见恢复或恢复趋势。本实验中各给药组动物血钙监测(Day9～14)均可见明显的钙离子降低,出现的QTcF间期延长考虑可能与SM16-06的药理作用相关:SM16-06能特异性地与RANKL结合,阻断与其受体RANK间的相互作用,抑制破骨细胞成熟和活化,进而引起低血钙。提示后续实验应对此进一步关注。

关键词： RANKL人源化单抗马甲式遥测清醒状态食蟹猴心血管系统

来源：评论

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某中药提取物皮肤制剂的心血管呼吸系统安全药理学研究

某中药提取物皮肤制剂的心血管呼吸系统安全药理学研究

引用

第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：张颖丽石茜茜李芊芊程桂林王超王三龙中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心

目的:某中药提取物皮肤制剂拟用于膝关节炎的治疗,本研究采用Beagle犬和SD大鼠观察该制剂对心电图、血压、体温和呼吸的影响,为临床用药安全提供参考。方法:（1）采用6只已经成功埋植DSI遥测植入子的Beagle犬,共设4个组,为对照组、低剂... 详细信息

目的:某中药提取物皮肤制剂拟用于膝关节炎的治疗,本研究采用Beagle犬和SD大鼠观察该制剂对心电图、血压、体温和呼吸的影响,为临床用药安全提供参考。方法:（1）采用6只已经成功埋植DSI遥测植入子的Beagle犬,共设4个组,为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,给药面积分别为400、100、200、400cm2/只,给药体积0.05g/cm。每只清醒Beagle犬在4个独立的给药日分别给予制剂基质对照（20g/只）及3个剂量的供试品制剂（5、10和20g/只）4h,每次给药间隔（含给药日）为2天。连续获取每次给药前至少2h、给药4h内以及给药结束后18h内心血管系统参数,包括血压（收缩压、舒张压、平均压）、心电图（PR间期、RR间期、QRS间期、QTcf、ST段、T波振幅、心率）、体温等指标。（2）采用40只SD大鼠,随机分为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只,雌雄各半。给药面积分别为24、6、12、24cm2/只,给药体积0.1g/cm。动物单次经皮给予基质对照（2.4g/只）及3个剂量的供试品制剂（0.6、1.2和2.4g/只）4h,采用DSI大鼠呼吸功能测量系统获取动物给药前、给药4h内以及给药结束后2h呼吸数据,包括潮气量、呼吸频率、每分钟通气量。结果:（1）心电图、血压及体温:给药2h、4h,给药组心电参数QTcf、ST段、PR间期、体温以及收缩压等个别指标与给药前比较出现统计学意义上的显著性差异（P<0.05）;给药结束后2h、4h,各组动物体温和血压与给药前相比未见统计学差异,仅个别心电参数如低剂量组的PR间期、基质对照组的ST段和高剂量组的QRS间期与给药前相比出现差异（P<0.05）,应为正常波动,与供试品无关;给药结束后18h,给药组个别心电参数与给药前比较出现差异（P<0.05）,血压升高与给药前相比出现统计学意义上的显著性差异（P<0.05）。上述改变缺乏明显剂量关系或指标关联性,考虑为正常生理波动,与供试品无关。（2）给药组动物给药4h内各时间点呼吸频率、潮气量和每分钟通气量与给药前比较均未见统计学意义上的显著性差异。给药结束后2h,各组动物呼吸频率与给药前比较均有所降低,出现统计学意义上的显著性差异（P<0.05或P<0.01）。中剂量组潮气量略有增加,低剂量组和高剂量组每分钟通气量减少,与给药前比较也出现统计学差异（P<0.05或P<0.01）。结合对照组数据综合分析判断为非束缚大鼠正常生理波动,与所给予的供试品无关。结论:本次实验条件下,Beagle犬经皮给予该制剂5～20g/只（约为药效剂量的1～4倍）,动物的心电、血压及体温等参数均未见与供试品相关的明显改变;SD大鼠单次经皮给予该制剂0.6～2.4g/只（约为药效剂量的4～16倍）,动物的呼吸频率、潮气量和每分钟通气量未见供试品相关改变。

关键词：安全药理犬大鼠心电图血压呼吸

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Safety Pharmacology across the Globe: Vision of Past, Present, and Future

Safety Pharmacology across the Globe: Vision of Past, Presen...

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第三届(2017年)中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者： Jean-Pierre Valentin Non-Clinical Development UCB-Biopharma Braine l'Alleud Belgium

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热射病模型的建立及病理生理特征分析

热射病模型的建立及病理生理特征分析

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：夏振娜马秀娟宗英张晓芳朱江波袁伯俊陆国才第二军医大学卫生毒理学教研室苏州华测生物技术有限公司

目的:热射病是一种可危及生命的重症中暑,主要临床特征是核心体温大于40℃,伴随中枢神经系统功能障碍,如意识不清醒、谵妄、惊厥、抽搐、昏迷等。至今,人们对热射病的防治手段进行了很多研究,但目前临床上仍缺乏确切有效的治疗药物,热... 详细信息

目的:热射病是一种可危及生命的重症中暑,主要临床特征是核心体温大于40℃,伴随中枢神经系统功能障碍,如意识不清醒、谵妄、惊厥、抽搐、昏迷等。至今,人们对热射病的防治手段进行了很多研究,但目前临床上仍缺乏确切有效的治疗药物,热射病的并发症发生率和病死率仍然很高。因此,对热射病并发症的防治药物的研究在临床上具有十分重要的意义。本研究旨在高温环境下探索建立热射病所需条件及分析热射病小鼠病理生理变化特征。方法:(1)预先将高温仓温度设为40℃,湿度设为55%,将适应后的C57BL/6小鼠放入高温仓中,每20分钟测一次肛温,待其升至42.7℃(公认的热射病发生标志温度)时,将小鼠取出至室温。根据参考文献,通过分析温度曲线的变化趋势确定热射病模型建立的成功与否。分别于热射病发生后2h、6h、24h麻醉解剖小鼠,观测不同处理组的系统性炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的水平,以确定最佳取样时间,方便后续干预措施的实行。进行肠道NF-κB信号通路的活化水平检测、肠道NLRP3炎症小体信号通路的活化水平检测、肠道通透性的检测、肠道紧密连接蛋白的表达、肠道超微结构的检查、肠道细胞凋亡水平的检查。结果:(1)热射病小鼠的温度变化曲线比较稳定,热射病模型建立成功。(2)热射病发生后6小时,对肝脏、肾脏、肺脏、脾脏和肠道等脏器进行病理组织学检查,结果显示热射病小鼠的肝脏呈现明显的肝细胞肿胀、透明或水样变性等特征;肾脏的皮质区域出现典型的透明管型变性;肺脏则出现明显的间质充血或血栓,偶见肺泡充血;脾脏的白髓区域出现明显巨噬细胞吞噬的细胞碎片;肠道表现为明显的中央乳糜管膨胀,固有粘膜层结构紊乱。(3)热射病小鼠的肠道的NF-κB p65的表达水平未发生明显改变,但其磷酸化IκBα和磷酸化NF-κB p65水平均显著升高。(4)热射病小鼠肠道的NLRP3、ASC和caspase-1 p10表达水平均显著高于对照组,免疫荧光实验发现,热射病小鼠肠道细胞的NLRP3与IL-1β的共定位水平明显高于对照组。(5)热射病模型组小鼠的血浆内毒素水平、血浆FD4水平和D-乳酸水平均显著高于对照组。(6) WB实验和肠道免疫组织化学实验均显示,热射病模型组小鼠的肠道紧密连接蛋白occludin和ZO-1的表达水平均显著低于对照组。(7)肠道的超微结构检查结果显示,热射病模型组小鼠的出现如下症状:肠道上皮细胞的微绒毛变短、脱落或被破坏;肠道上皮细胞间的紧密连接变得松散、空泡化或裂开,导致细胞间出现不规则的间隙;细胞线粒体内部出现肿胀、空泡化等特征,线粒体嵴模糊不清,线粒体外膜膨胀。(8)热射病模型组小鼠的抗凋亡蛋白Bax明显低于对照组,促凋亡蛋白Bcl-2明显高于对照组。结论:高温仓温度设为40℃,湿度设为55%,将C57BL/6小鼠放入高温仓中,肛温升至42.7℃时,即可成功造模。热射病发生后6小时,可引起肝脏、肾脏、肺脏、脾脏和肠道等脏器的应激性病理变化。磷酸化IκBα和磷酸化NF-κB p65水平均显著升高。肠道NLRP3炎症小体激活。肠道屏障系统破坏。细胞线粒体受损。抗凋亡蛋白Bax降低,促凋亡蛋白Bcl-2升高。

关键词：热射病炎症多器官损伤肠道屏障紧密连接

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胚胎干细胞分化的心肌细胞与人肝癌细胞共培养体外评价药物心肌毒性方法的研究

胚胎干细胞分化的心肌细胞与人肝癌细胞共培养体外评价药物心肌毒...

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：苏丹汪巨峰王三龙赵亚马跃张颖丽李芊芊中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心康龙化成(北京)新药技术有限公司中国科学院生物物理研究所

目的:癌症和心脏病是工业化世界中发病和死亡的主要原因。癌症已成为危害人类健康的常见病、多发病,其死亡率已位居各类死因之首。由于癌细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异,大多数抗癌药在抑制或杀伤癌细胞的同时也会对机体的... 详细信息

目的:癌症和心脏病是工业化世界中发病和死亡的主要原因。癌症已成为危害人类健康的常见病、多发病,其死亡率已位居各类死因之首。由于癌细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异,大多数抗癌药在抑制或杀伤癌细胞的同时也会对机体的某些正常细胞和组织器官造成损害,尤其是对正常心肌细胞的损害,给患者带来了极大伤害,甚至危及患者的生命。本研究采用人胚胎干细胞分化的心肌细胞(hESC-CM)与人肝癌细胞(HepG2)共培养,模拟体内环境,选用临床上已报导有心脏毒性的三种抗癌化合物,进行临床前体外评价心肌毒性方法的研究。方法:研究采用阿霉素、马钱子碱和5-氟尿嘧啶抗癌化合物,设定药物浓度分别为:阿霉素为0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3μM、10μM;马钱子碱为6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM、200μM;5-氟尿嘧啶为25μM、50μM、100μM、200μM、400μM、800μM。采用细胞为人胚胎干细胞分化的心肌细胞(hESC-CM)和人肝癌细胞(HepG2)。1.使用实时细胞分析系统及其配套的特殊细胞培养板(Insert)将HepG2细胞与hESC-CM共培养,给予上述抗癌化合物,设置给药1h、4h、12h、24h、36h、48h六个时间点,通过仪器自带软件分析给药之后hESC-CM的搏动频率(Beating Rate)、搏动振幅(Amplitude)的变化,测定抗癌药对共培养系统中hESC-CM搏动功能的影响;2.同时,单独培养hESC-CM细胞,按照上述方法测定抗癌化合物对单独的hESC-CM搏动功能的影响。结果:1.未给予化合物时,共培养的心肌细胞与不共培养的心肌细胞相比表现为搏动频率下降、搏动振幅上升。2.给予不同浓度的阿霉素后,随着给药浓度的升高,药物对单独培养和共培养的心肌细胞搏动功能均影响显著,在12h、24h、36h和48h均出现细胞搏动紊乱,但在48h,0.03μM、0.1μM的阿霉素使共培养系统中hESC-CM搏动被抑制,单独培养的hESC-CM未出现;给予不同浓度的马钱子碱后,共培养和单独培养的hESC-CM搏动频率和搏动振幅在1h、4h均会明显减低,在12h之后会逐渐恢复。但与单独培养hESC-CM相比,低浓度组的共培养hESC-CM细胞在36h、48h表现为搏动频率明显降低;给予不同浓度的5-氟尿嘧啶后,共培养和单独培养的hESC-CM搏动频率和搏动振幅在1h、4h、12h对心肌细胞的作用没有统计学差异,在24h、36h和48h时高浓度组可以明显降低心肌细胞的搏动频率和搏动振幅,其中共培养的hESC-CM搏动功能受影响较大。结论:该共培养系统,可以初步的模拟体内环境,测定抗癌药在杀伤癌细胞的同时对心肌细胞产生的作用;hESC-CM与癌细胞共培养与单独培养相比,搏动频率和搏动振幅在统计学上存在差异;给予抗癌化合物后,该方法能反映共培养和单独培养状态下心肌细胞搏动功能在化合物作用下的变化。

关键词：细胞共培养心脏毒性安全性评价搏动频率搏动振幅线粒体膜电位细胞凋亡

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