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环境内分泌干扰物孕期暴露致睾丸发育不全综合征的系列研究

环境内分泌干扰物孕期暴露致睾丸发育不全综合征的系列研究

引用

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王尚乾南京医科大学第一附属医院泌尿外科

背景近年来,男性生殖系统出生缺陷如隐睾、尿道下裂的发病率在不断上升,人们把这一类疾病统称为睾丸发育不全综合征(Testicular dysgenesis syndrome,TDS)。流行病学调查研究发现,环境内分泌干扰物的孕期暴露可能是雄性生殖系统先天发... 详细信息

背景近年来,男性生殖系统出生缺陷如隐睾、尿道下裂的发病率在不断上升,人们把这一类疾病统称为睾丸发育不全综合征(Testicular dysgenesis syndrome,TDS)。流行病学调查研究发现,环境内分泌干扰物的孕期暴露可能是雄性生殖系统先天发育障碍的原因之一。目的我们致力于解决因DBP等环境内分泌干扰物暴露导致的雄性生殖系统出生缺陷,探索并找到合理有效的干预手段,降低因环境毒物暴露导致的先天发育缺陷,为我国优生优育提供智力支持。材料和方法课题组成功构建了胚胎期孕鼠暴露DBP暴露导致仔鼠睾丸发育不全综合征的模型;通过对睾丸的表型学探索逐步揭示镜子发生障碍的可能原因;进一步在细胞水平中的研究发现,睾丸间质细胞和支持细胞均可因胚胎期暴露DBP引起细胞毒性损伤,在前期取得的毒理作用机制的基础上正在进一步探索提出孕期毒物暴露后的干预、补救等措施,例如肠道菌群差异谱系的构建等。结果构建的仔鼠睾丸发育不全综合征的模型,其特点为:隐睾、肛殖距减小、尿道下裂、睾丸附睾萎缩及发育不全等一系列生殖发育障碍;体外研究发现睾丸Leydig细胞及Sertoli细胞染毒后会引起如Prdx6、Nrf2等多种睾丸抗氧化应激损伤蛋白的增加,Nrf2激动剂莱菔硫烷(SFN)通过Nrf2-ARE信号通路补救DBP引发的仔鼠睾丸氧化应激损伤。肠道菌群的调控干预有望成为环境毒物暴露后的补救方式之一。DBP孕期暴露后出现的雄性仔鼠减数分裂阻滞引发的生育力降低,可能与Prdm9介导H3K4me3发生表观遗传重编程效应有关,孕期环境内分泌干扰物的暴露可能是雄性后代勃起功能障碍的原因之一。动物模型发现毒物暴露后仔代阴茎海绵体神经鞘的结构变化、血管调控因子等改变可能是ED的发生机制。结论本课题组前期成功构建环境内分泌干扰物孕期暴露导致睾丸发育不全综合征的大鼠模型,从睾丸形态学、体外细胞功能、阴茎功能等角度刻画生殖毒理表型并提出发病机制,最终提出可能得补救措施。

关键词：环境内分泌干扰物睾丸发育不全综合征表观遗传学肠道微生物生殖毒理

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氟苯尼考的环境生态毒性及对施肥土壤微生物特性影响

氟苯尼考的环境生态毒性及对施肥土壤微生物特性影响

引用

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：马文瑾寇紫艳房梦雅周亲徐向月霍美霞林旭东黄玲利国家兽药安全评价实验室(华中农业大学) 国家兽药残留基准实验室(华中农业大学) 农业农村部兽药残留检测重点实验室华中农业大学动物医学院

目的粪便中的抗生素通过迁移转化在环境中累积,可能会对环境中的非靶标生物产生一定的生态毒性并影响微生物活性。本研究旨在探索氟苯尼考(FF)对陆生生物的生态毒性,并建立了盆栽实验分析FF对微生物和抗生素抗性基因(ARGs)从猪粪传递到... 详细信息

目的粪便中的抗生素通过迁移转化在环境中累积,可能会对环境中的非靶标生物产生一定的生态毒性并影响微生物活性。本研究旨在探索氟苯尼考(FF)对陆生生物的生态毒性,并建立了盆栽实验分析FF对微生物和抗生素抗性基因(ARGs)从猪粪传递到土壤和蔬菜的影响,为评估FF环境风险奠定基础。材料与方法根据OECD207、208、222指南和GBT31270.16-2014来测试FF对蚯蚓,萝卜,生菜及土壤微生物的生态毒性;运用UPLC-MS/MS和LC-QTOF-MS/MS分析FF在土壤中的降解半衰期及途径;采用16srRNA测序和RT-qPCR分析了FF对盆栽实验中土壤和蔬菜中微生物群落和ARGs的影响。结果氟苯尼考作用48小时对滤纸实验中蚯蚓的半数致死浓度为4138mg/L,人工土中的蚯蚓存活率和产茧数量随着FF浓度的升高而显著降低。FF对萝卜种子发芽抑制率高于生菜种子,随着FF浓度的升高,蔬菜种子的发芽率显著降低,并且对蔬菜株高、根长和鲜重均有不同程度的抑制。低浓度的FF增加了土壤微生物呼吸强度和氮转化速率,但高浓度的FF呈现抑制作用。FF在不同土壤的降解半衰期(DT50)为3.22-5.78 d,主要降解产物为TP247,TP337,TP339,并且浓度越高,降解速率越慢。粪便中的FF会导致施肥土壤细菌丰富度降低,影响微生物群落结构,降低土壤中拟杆菌门丰度。施肥过程中,影响土壤细菌群落变化的主要因素是pH,电导率,过氧化氢,硝态氮。在FF选择压力下,土壤中的catB8和tetG的丰度显著上调,并且蔬菜中tetG丰度较高。结论根据指南计算风险商值(RQ)均小于1,说明环境中暴露的FF对蚯蚓和蔬菜种子萌芽存在风险较小,不需要进一步的生态风险评估。由于氟苯尼考在蔬菜种植的30天后就降解完全,在蔬菜成熟时期没有转移风险,导致氟苯尼考在蔬菜的积累水平很低,对食品安全风险较小,但是实际的农业环境比实验室条件下的环境复杂得多,仍需要关注FF对环境可能存在的风险。粪便中的FF可以通过施肥对土壤微生物组施加选择性压力,导致其相关ARGs的积累,并影响土壤微生物群落结构。

关键词：氟苯尼考生态毒性评估降解特性微生物群落抗生素抗性基因

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基于“肠-肺轴”探讨肠道微生物构成改变在放射性肺损伤中的作用

基于“肠-肺轴”探讨肠道微生物构成改变在放射性肺损伤中的作用

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：朱娇娇严紫艳刘宇昊侯一凡周圣辉周林陈会禧顾永清军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京市放射生物学重点实验室河北大学生命科学学院南华大学衡阳医学院军事科学院研究生协作培养基地

目的放射性肺损伤（radiation lung injury,RILI）是胸部肿瘤放疗及骨髓移植预处理后常见的并发症,是患者放疗剂量的重要限制因素。一旦RILI进展至放射性肺纤维化（Radiation pulmonary fibrosis,RIPF）阶段,将严重降低患者生活质量,同... 详细信息

目的放射性肺损伤（radiation lung injury,RILI）是胸部肿瘤放疗及骨髓移植预处理后常见的并发症,是患者放疗剂量的重要限制因素。一旦RILI进展至放射性肺纤维化（Radiation pulmonary fibrosis,RIPF）阶段,将严重降低患者生活质量,同时引起患者呼吸衰竭最终导致死亡。因此,寻找RILI的有效干预靶标具有十分重要的临床应用价值。血清及粪便等体液标本由于其易获得及含量丰富等特征,可作为疾病诊断及治疗评估效能的重要标本来源。研究证实了对小鼠进行粪便移植可改善RILI症状,但其潜在的机制尚不清楚。基于16s rRNA测序筛选粪便中RILI相关的差异肠道微生物,对RILI的机制与干预研究具有重要研究价值。方法我们通过20 Gyγ射线单次全胸屏蔽照射1个月后构建放射性肺损伤小鼠模型,处死小鼠并收集肺组织及粪便。利用16s rRNA测序分析肠道微生物构成变化并评价其作为RILI诊断及干预的潜在靶标的可能性。结果动态监测小鼠体重发现,电离辐射可显著降低小鼠体重。HE染色结果表明小鼠肺组织存在明显炎性细胞浸润、肺泡结构塌陷,提示小鼠出现明显肺组织损伤,RILI小鼠模型构建成功。对小鼠粪便进行16s rRNA测序,从α-多样性分析发现电离辐射后小鼠粪便中observedpecies反应的物种丰富度显著降低,Shannon指数反映的群落多样性显著降低,Simpson指数反应的肠道微生物群落优势度降低,这表明RILI小鼠的肠道微生物群落的丰富度、均匀度和多样性较正常小鼠显著降低。β-多样性分析表明RILI小鼠的肠道微生物群落结构发生明显改变。对差异微生物进行种属差异分析发现,在RILI小鼠模型中,其主要以厚壁菌门增加,拟杆菌门、脱铁杆菌门及蓝藻细菌降低为主。进一步对RILI显著富集的优势菌进行物种分析发现,台湾乳球菌在RILI中增加了45.3倍,而主要构成厚壁菌门的约氏乳酸杆菌、动物乳酸杆菌和罗伊氏乳杆菌分别增加了2.99、2.36及4.53倍。这提示了以上肠道微生物可能是很好的放射性肺损伤预警标志物及潜在机制与干预研究的靶点。结论厚壁菌门构成的变化可能是放射性肺损伤诊断预警及干预的潜在靶标。

关键词：放射性肺损伤肠道微生物厚壁菌门靶标

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免疫抑制剂TQ1355静脉注射给予食蟹猴13周重复毒性试验伴随的TDAR研究

免疫抑制剂TQ1355静脉注射给予食蟹猴13周重复毒性试验伴随的TDAR...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：李兴霞周娟庞聪田义超周莉湖北天勤生物科技有限公司武汉分公司

目的:对食蟹猴连续13周静脉注射给予TQ1355,并于D30和D71按照10 mg/只肌肉注射KLH （钥孔戚血蓝素）进行免疫,检测不同采血时间点的食蟹猴血清中Anti-KLH IgG和Anti-KLH IgM浓度,评价T细胞依赖性抗原抗体反应,为TQ1355单克隆抗体的临床... 详细信息

目的:对食蟹猴连续13周静脉注射给予TQ1355,并于D30和D71按照10 mg/只肌肉注射KLH （钥孔戚血蓝素）进行免疫,检测不同采血时间点的食蟹猴血清中Anti-KLH IgG和Anti-KLH IgM浓度,评价T细胞依赖性抗原抗体反应,为TQ1355单克隆抗体的临床安全用药提供参考。方法本试验采用食蟹猴40只,分为4组,每组10只,雌雄各半,分别为溶媒对照组、低（50 mg/kg）、中（100 mg/kg）和高（200mg/kg）剂量组。重复给药13周,每2周/1次(D、D、D、D、D、D和D)共7次;停药后恢复4周。所有动物于D和D按照10 mg/只肌肉注射KLH （钥孔戚血蓝素）进行免疫。于首次给药前(D)、第1次免疫前(D)、D、D、D、D、第2次免疫前(D)、D和D采集血清样本进行TDAR检测,血清中Anti-KLH IgG的浓度采用本机构经验证的ELISA法进行检测,Anti-KLH IgM的浓度采用商品化的猴Anti-KLH IgM抗体ELISA试剂盒检测。结果 IgM组内比较:溶媒对照组第1次和第2次免疫KLH后,动物血清中的Anti-KLH IgM浓度均有升高趋势,第2次免疫后IgM升高浓度高于第1次免疫。受试物低、中和高剂量组在第1和2次免疫KLH后,Anti-KLH IgM的浓度随时间延长无明显变化趋势。组间比较:与溶媒对照组比较,低剂量组在第1次免疫KLH后第8和15天,第2次免疫后第8天,中剂量组在第2次免疫KLH后第8天,高剂量组在第1次免疫KLH后第8～23天,第2次免疫后第8～15天,Anti-KLH IgM浓度均有降低趋势。受试物低、中和高剂量组Anti-KLH IgM暴露水平低于溶媒对照组,但无明显的剂量相关性。IgG组内比较:溶媒对照组第1次和第2次免疫KLH后,动物血清中的Anti-KLH IgG浓度均有升高趋势。受试物低、中和高剂量组第1次免疫KLH后,动物血清中的Anti-KLH IgG浓度随时间延长无明显变化,第2次免疫KLH后,动物血清中的Anti-KLHIgG浓度有升高趋势。组间比较:与溶媒对照组比较,受试物低、中和高剂量组所有时间点动物血清中Anti-KLHIgG浓度均呈下降趋势。受试物各剂量组Anti-KLH IgG暴露水平低于溶媒对照组,且与剂量呈负相关性。结论在本试验条件下,溶媒对照组动物均能产生针对KLH的IgM和IgG抗体,且两种抗体的浓度-时间变化趋势符合KLH免疫后体内产生IgM和IgG的一般规律。受试物低、中和高剂量组动物血清中Anti-KLH-IgM和Anti-KLH-IgG的暴露水平均低于溶媒对照组,Anti-KLH IgG暴露水平与剂量呈负相关性,提示该受试物具有免疫抑制作用,因该药物作用机制为抑制免疫细胞的异常活化,减少炎症反应,故本试验受试物的免疫抑制作用为药理作用的放大所致。

关键词： TDAR(T细胞依赖性抗原抗体反应) KLH(钥孔戚血蓝素) IgG IgM

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粪便-土壤-蔬菜体系中替米考星的迁移转化及对微生态的影响

粪便-土壤-蔬菜体系中替米考星的迁移转化及对微生态的影响

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：徐向月林旭东房梦雅寇紫艳霍美霞马文瑾黄玲利国家兽药安全评价实验室(华中农业大学) 国家兽药残留基准实验室(华中农业大学) 农业农村部兽药残留检测重点实验室华中农业大学动物医学院

目的替米考星(TIL)作为畜禽专用抗生素,被广泛用于家畜肺炎、家禽支原体病和泌乳动物乳房炎等疾病的防治。但其在动物体内吸收较少,大部分随粪尿排出体外,对公共安全和人类健康造成潜在风险。本研究旨在揭示TIL在环境中的迁移转化规律... 详细信息

目的替米考星(TIL)作为畜禽专用抗生素,被广泛用于家畜肺炎、家禽支原体病和泌乳动物乳房炎等疾病的防治。但其在动物体内吸收较少,大部分随粪尿排出体外,对公共安全和人类健康造成潜在风险。本研究旨在揭示TIL在环境中的迁移转化规律及对微生态的影响,比较不同施肥产品对土壤微生态的影响,评估成熟期蔬菜中ARGs的潜在传播风险。材料和方法通过构建好氧堆肥和盆栽施肥模型,运用UPLC-MS/MS分析堆肥和施肥过程厩肥、土壤及蔬菜中TIL的浓度变化;使用LC-QTOF-MS/MS分析TIL在环境中的转化产物及转化途径;运用宏基因组学研究堆肥和施肥过程中微生物群落和ARGs丰度的变化,通过冗余分析及网络相关性分析探讨环境因子、微生物及ARGs之间的相互关系,运用qPCR测定成熟期蔬菜中主要抗性基因的丰度。结果好氧堆肥有效地去除了猪粪中的TIL,去除率大于80%;施肥土壤中TIL的降解半衰期为12.60～19.25d;与未施肥组相比,新鲜猪粪施肥加速了土壤中TIL的降解;成熟期樱桃小萝卜中未检测到TIL。厩肥和施肥土壤中共检测到5种TIL的转化产物,羟基化、去甲基化以及去糖基化是其在环境中的主要转化途径。堆肥和施肥过程中微生物群落和ARGs丰度发生了显著变化。门水平微生物多样性显著增加,Shannon、Chao指数上升,Simpson指数降低;与新鲜猪粪施肥组相比,堆肥产品施肥土壤中微生物多样性无显著变化;厩肥和施肥土壤中的优势菌门由厚壁菌门变为放线菌门和变形菌门。除Beta-lactam类抗性基因丰度增加外,堆肥和施肥过程中Multidrug、MLS、Glycopeptide和Tetracycline等主要ARGs的丰度显著下降。TIL的存在影响了微生物丰度,增加了厩肥中Multidrug、MLS等ARGs的丰度,增加了抗性传播风险。RDA结果表明,C/N,温度、厚壁菌门和放线菌门显著影响环境中ARGs的丰度(p<0.05);网络相关性结果表明,厚壁菌门与环境中主要的ARGs呈现显著的正相关,是环境中ARGs的潜在宿主菌。成熟期萝卜中共检测到了79种ARGs亚型,其中含TIL的施肥组的成熟期萝卜中su13和vanA的丰度显著上调。结论研究结果揭示了TIL在粪便-土壤-蔬菜体系中的迁移转化规律,探究了环境因子、微生物群落和ARGs之间的相关性,为TIL的环境风险评估提供理论依据。

关键词：替米考星迁移转化微生物群落抗生素抗性基因环境风险

来源：评论

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模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：李晓瑜李礼重庆大学中科院重庆绿色智能技术研究院

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效... 详细信息

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效应关系(Dose-Exposure-Response)、基于模型的荟萃分析(MBMA)等技术手段在适应症与剂量选择,非临床与临床转化研究,临床药理学研究等方面已成功应用。FDA鼓励使用模型方法整合非临床与临床信息从而节约药企开发的时间和成本,CDE也于2020年颁布了《模型引导的药物研发技术指导原则》,获得热烈反响。生物技术药物早期的非临床开发阶段,由于缺乏临床数据,对于非临床研究的剂量的选择,往往基于同类药物或者半经验半摸索的思路,或者基于初步的体表面积等简单换算方法;其缺乏模型定量方法的精准引导。FDA的Optimus Project指出通过PK-PD模型可以进一步推断不同给药方案下系统暴露水平及对应的药理/毒理反应,从以往可能/可行的安全剂量探索转变为最佳药效剂量的研发思路。以单抗类产品为例,通过对比上市的抗体在猴、转基因鼠(Tg32,FcRn人源化)及人体的PK数据,及基于生理学特性已证明单一种属基于异速缩放的方法(CL异速因子为0.85,V异速因子为1),可以获得较好的预测准确性(1倍以内)。从而基于暴露水平(AUC,Cmax等)可以进行从动物有效剂量人体起效剂量外推,毒理剂量与安全窗范围设计。对于免疫原性问题及其对于PKPD的影响,Certara基于QSP (系统定量药理学)从动物外推人体的IG模型软件已经完成20多个药物案例并获得FDA认可。双功能抗体等新型产品,需要基于机理和靶点特性,进一步考虑TMDD (靶点介导的药物消除)模型,从而表征其与靶点的结合与解离过程,靶点的受体占位等特殊机理与非线性药代动力学特征,特别模型预测是形成三聚体复合物(Trimer)和受体占位数据,是其剂量优化和临床药效的重要生物学基础,也反向地对抗体设计和结构优化提出更多建议。对于siRNA,Car-T等基因与细胞治疗产品,其PKPD更为复杂,传统小分子化药的ADME研究思路并不完全适用,特别是对非临床和临床转化提出更高地要求。基于半机制的最小生理药动药效学(mPBPK-PD)可以较好地拟合小鼠体内地药动学,RISC和敲低水平,对应临床数据预测精度在1倍以内。而对于细胞治疗产品的细胞动力学(cellur-kenetic),生物机制(重分布、扩增、激活等),生物标志物与临床指标(安全性和有效性)地深入理解可以进一步帮助基于机制地模型研究,系统定量药理学和非临床/临床转化研究。目前模型引导的药物开发对于提高新药研发成功率和节约时间成本的巨大价值,日益获得国内监管机构、制药界和学术界的认可。目前很多药物早期非临床开发中已经采取了模型引导的药物开发理念,支持"学习-确认"循环的科学理念;但国内技术和软件平台,人才与项目经验积累等方面还和国际上有一定的差距,需要业界进一步投入和研究。

关键词：模型引导的药物开发生物技术药物非临床研究建模模拟

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基于肺器官芯片研究纳米塑料致肺损伤的作用

基于肺器官芯片研究纳米塑料致肺损伤的作用

引用

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：杨圣张天翊葛毅凌陈早早梁戈玉东南大学公共卫生学院环境医学工程教育部重点实验室东南大学生物科学与医学工程学院生物电子学国家重点实验室

目的作为一种全球性新污染物,纳米塑料广泛存在于环境介质中,其造成的污染给全人类新带来的健康威胁已成为一个迫切需要解决的全球性公共卫生问题。近年来众多学者已指出纳米塑料会损害呼吸系统。然而,高度依赖于简单的2D细胞模型和有... 详细信息

目的作为一种全球性新污染物,纳米塑料广泛存在于环境介质中,其造成的污染给全人类新带来的健康威胁已成为一个迫切需要解决的全球性公共卫生问题。近年来众多学者已指出纳米塑料会损害呼吸系统。然而,高度依赖于简单的2D细胞模型和有种属差异的动物模型,限制了纳米塑料影响呼吸系统的多种生物过程的可视化和精准分析。幸运的是,肺器官芯片可以模拟人体肺生理活性和关键结构特征,反映肺器官功能特点,可以被用来评估环境污染物危害和了解致病机制。材料和方法将HPAEpiC、HUVEC和巨噬细胞依次接种到芯片中,形成具有免疫系统的肺器官芯片,并进行气液界面(ALI)的动态培养。构建好后进行表征确认肺器官芯片构建成功。我们选择具有代表性的环境污染物处理肺器官芯片,模拟人类肺部对环境污染物的特异性反应,评估肺器官芯片的可靠性、实用性和稳定性,建立基于肺器官芯片的毒理学平台。不同浓度PS-NPs作用于肺芯片,检测细胞活性、屏障功能、炎症反应、氧化应激,并观察单核细胞黏附迁移、PS-NPs的内化与摄取,评价纳米塑料对肺器官芯片的损伤作用。此外,检测PS-NPs暴露后肺芯片中铁离子含量和GPX4表达变化,并通过铁死亡抑制剂Fer-1预处理后检测肺器官芯片的损伤指标,在组织水平探讨铁死亡在PS-NPs致肺损伤中的作用。结果在ALI培养下,细胞生长状态良好,逐渐融合,形成致密的细胞层,跨膜电阻TEER值保持在40Ω*cm2,可稳定培养两周以上。通过代表性环境污染物的测试,建立可以直观、定量观察细胞死亡、屏障功能障碍、炎症反应、氧化应激和肺损伤标志物的环境毒理学平台。PS-NPs暴露后,肺器官芯片细胞活力下降、TEER值降低而渗透性升高;炎症因子IL-6、MCP-1和TNF-α爆发式升高、大量单核细胞迁移粘附、ROS显著产生以及AAT功能受损。同时,PS-NPs被肺器官芯片中不同细胞摄取,能够穿过肺泡-毛细血管屏障并进入血液。此外,PS-NPs导致肺芯片中铁离子含量升高而GPX4表达下调,而经Fer-1预处理后,PS-NPs诱导的铁死亡减少,炎症反应和氧化应激缓解,屏障功能和AAT表达恢复,在组织层面明确了铁死亡在纳米塑料致肺损伤中的作用。结论肺器官芯片可以模拟人体肺生理活性和结构功能特征,反映肺器官功能的特点,可视化和定量分析纳米塑料影响肺器官的多种生物过程,为毒理学评价提供了一个良好的体外平台和强大的技术支撑,在毒理学应用方面具有巨大潜力。

关键词：纳米塑料肺器官芯片肺泡-毛细血管屏障

来源：评论

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DNA-PKcs在放射性肺损伤中的作用机制及靶向干预

DNA-PKcs在放射性肺损伤中的作用机制及靶向干预

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：严紫艳朱娇娇刘宇昊周圣辉侯一凡陈会禧周林顾永清军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京市放射生物学重点实验室南华大学衡阳医学院军事科学院研究生协作培养基地河北大学生命科学学院

目的放射性肺损伤(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部放疗最常见的严重并发症之一,由于缺乏有效的靶点,尚无特异性治疗药物。现有研究表明,肺泡上皮细胞是辐射作用的关键靶细胞,其在辐射压力下的损伤应答及转归对RILI的发生发... 详细信息

目的放射性肺损伤(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部放疗最常见的严重并发症之一,由于缺乏有效的靶点,尚无特异性治疗药物。现有研究表明,肺泡上皮细胞是辐射作用的关键靶细胞,其在辐射压力下的损伤应答及转归对RILI的发生发展至关重要,但具体分子机制还有待阐明。本研究旨在探究辐射关键响应蛋白DNA-PKcs在RILI中的作用机制及其靶向干预策略,为RILI的防护和治疗提供重要理论依据。方法通过Cas9/sgRNA技术构建DNA-PKcs基因敲除鼠(DPK-/-)进行20Gy全胸照射构建放射性肺损伤模型,在照射前给予VND3207构建药物干预小鼠模型。(1)在照射后不同时间点收集肺组织,通过H&E和Masson染色观察肺组织病理改变。(2)通过qPCR检测肺组织中炎症因子改变,并通过免疫组化、免疫荧光在体内外检测肺上皮间质转化等关键蛋白表达。(3)通过免疫荧光、Western blot检测肺组织及肺上皮细胞中DNA-PKcs的磷酸化水平。(4)EDU+染色及Annexin V-APC/PI染色检测细胞增殖及凋亡情况。(5)通过肺组织切片免疫荧光及Western blot检测肺组织及细胞中GASDMD、N-GASDMD、caspase1及cleaved-caspase1等焦亡相关蛋白的表达。(6) ELISA法检测肺上皮细胞培养基上清中IL-1β的含量。(7)检测肺上皮细胞培养基上清中乳酸脱氢酶(LDH)的含量。(8) Western blot、CO-IP检测VND3207对AIM2/ASC炎症小体形成的影响。(9)免疫组化检测肺组织中成纤维细胞活化相关蛋白α-SMA的表达。(10)采用肺上皮细胞A549与肺成纤维细胞HLF-1共培养,细胞免疫荧光和Western blot检测肺成纤维细胞中α-SMA的表达。结果 1、DNA-PKcs缺失会加剧放射性肺损伤。2、VND3207减少了辐照后小鼠肺组织炎症及胶原沉积。3、VND3207靶向DNA-PKcs在体内外增加肺上皮细胞辐射抵抗能力。4、VND3207靶向DNA-PKcs在体内外缓解辐射引起的肺上皮细胞焦亡。5、VND3207靶向DNA-PKcs介导肺上皮细胞中炎症小体形成。6、VND3207抑制辐射诱导肺上皮细胞损伤从而减少肺成纤维细胞活化。结论VND3207可靶向DNA-PKcs抑制辐照诱导的肺上皮细胞焦亡,有效缓解放射性肺损伤。

关键词：放射性肺损伤 VND3207 DNA-PKcs 细胞焦亡炎症小体

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Functioning of the Dimeric GABAB Receptor Extracellular Domain Revealed by Glycan Wedge Scanning

Functioning of the Dimeric GABAB Receptor Extracellular Doma...

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中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议

作者： PHILIPPE RONDARD CARINE MONNIER BERTRAND BLANCHARD NADIA OUELATI FANNY MALHAIRE DAMIEN MAUREI GILLES LABESSE JEAN-PHILIPPE PIN 刘剑峰 Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France Centre de Biochimie Structurale CNRS UMRS048 Université Montpellier 1 Montpellier F-34060 France ξ P. R. and S. H.contributed equally to this work Institute of Functional Genomics GNRS UMR5203 University of Montpellier 1 & 2 Montpellier F-34094 France 华中科技大学生命科学与技术学院，分子生物物理教育部重点实验室，中法联合药物筛选与研发中心

Objective GABA,the main inhibitory neurotransmitter,acts on both ligand-gated GAB and G-protein coupled GABA *** GABA receptor is made of two homologous subunits,GABAwhere agonists bind,and GABA that activates *** assembly of this heterodimer at the cell surface is well characterized and results from the masking an endoplasmic reticulum retention signal in GABAby the intracellular tail of ***,how ogonist binding in the GABAextracellular Venus flytrap domain（VFT）leads to G-protein activation by the 7TM domain of GABAis not ***,we identified the VFT dimer interface,and we show that insertion of N-glycans at this level,in either GABAor GABA,prevents interaction between the *** show that the direct contact of the VFTs is required for function, allosteric interaction between the subunits and for the masking of the GABAintracellular retention *** importantly we identified a second region in the VFT where insertion of an N-glycan does not prevent dimerization,correct trafficking to the cell surface,and allosteric interaction between the subunits,but fully prevent ogonist activation of the ***,our data provide important new information on the molecular functioning of this prototypical GPCR dimer,and demonstrate that a change in the dimerization interface is required for receptor *** data provide new views for the development of GABA receptor modulators.

关键词： GABAB Glucan wedge scanming

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应用微流控免疫分析平台测定恒河猴血清中抗CD40人源化单抗

应用微流控免疫分析平台测定恒河猴血清中抗CD40人源化单抗

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：张楠张静静张宵薛爱琴赖力成都华西海圻医药科技有限公司(天府新药研究中心)

目的近年来,随着抗体药物应用的迅猛发展,生物分析技术发展也面临着更大的挑战与机遇。目前,定量分析方法主要依赖于酶联免疫吸附分析(ELISA)和电化学发光(MSD)等,但这些方法需样本量大、难以自动化、费时、费力。本研究的微流控免疫分... 详细信息

目的近年来,随着抗体药物应用的迅猛发展,生物分析技术发展也面临着更大的挑战与机遇。目前,定量分析方法主要依赖于酶联免疫吸附分析(ELISA)和电化学发光(MSD)等,但这些方法需样本量大、难以自动化、费时、费力。本研究的微流控免疫分析平台(Gyrolab),利用具有专利技术的微流控CD进行全自动化的免疫反应,可进行纳升级的高质量分析,且快速、自动化的Gyrolab平台可提高数据的重复性、检测的灵敏度、拓宽检测范围,极大提高了抗体药物的生物分析能力。本研究建立了基于Gyrolab技术平台的抗体药物定量分析方法,并对其方法学以及在PK研究中的应用进行了考察。同时,对Gyrolab平台与经典的ELISA法进行了系统的比较,确认了方法的稳健性及平台的一致性,并为后续该类药物的研究提供了实验依据。方法:将抗CD40人源化单克隆抗体作为目标药物,用恒河猴空白血清配制成浓度范围为19.5～80000 ng/mL的标准曲线样本。针对该抗体药物,以生物素标记的Human CD40作为捕获试剂,以荧光标记的Human IgG h+1作为检测试剂,Gyrolab xPand里面配备机械臂,运行时用移液针将样品和试剂精确地从PCR板转移到CD内的每一个微结构中,CD微结构中装有15nL链霉亲和素包裹的微珠亲和柱,CD以恰当的速度和时间精确旋转以保证样品和试剂平行流过亲和柱进行反应。微珠先与捕获试剂相结合,捕获试剂再与待测样本特异性结合,最后接上检测试剂,形成"链霉亲和素微珠-生物素捕获试剂-样本-二抗荧光检测试剂"的复合物。用激光激发荧光读数,采用仪器自带的分析软件以5参数法对荧光值进行拟合分析。整个流程由Gyrolab xPlore全自动完成。结果方法学验证结果表明,两种方法均具有良好的特异性、精密度和准确度,但定量范围存在明显差异。ELISA法各浓度批内和批间精密度为1.1～10.3%(ULOQ&LLOQ为0.9～12.9%),准确度为-18.8～16.8%(ULOQ&LLOQ为-17.5～7.5%);Gyrolab平台各浓度批内和批间精密度为2.3～13.8%(ULOQ&LLOQ为2.5～10.7%),准确度为-4.8～19.5%(ULOQ&LLOQ为-4.7～15.3%)。上述验证结果均满足接受标准。二者定量范围分别为15.6～2000ng/mL和19.5～80000 ng/mL,Gyrolab平台的定量范围显著优于ELISA法。采用ELISA及Gyrolab平台分别测定恒河猴单次静脉注射抗CD40人源化单克隆抗体后的血药浓度-时间变化。结果表明,在给定剂量下,通过两种方法获得的PK结果具有良好的一致性。结论自动化进样方式的Gyrolab平台是将传统的双抗体夹心大分子检测方法与专利的微流控CD技术结合在一起,减少了人工操作,提高数据重复性,全自动检测1个CD 112个数据点需1小时,极大的缩短了方法开发及样本检测时间,是一种较为快捷、简便、稳定且特异性高的检测方法。本文开发的检测恒河猴血清中抗CD40人源化单克隆抗体浓度的Gyrolab平台,检测灵敏度高,检测范围宽,抗基质效应能力强,进样量小,实现了自动化和高通量的生物样本定量分析。待测样本检测结果与ELISA法结果一致,适合生物技术药物的临床及临床前生物分析。对于给药剂量相对较高的抗体类药物,Gyrolab平台具有明显的优势,被认为是加速生物制药发展和生产的必备技术。

关键词：抗CD40人源化单克隆抗体微流控免疫分析平台 Gyrolab ELISA 生物分析

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