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新型灵长类动物神经退行性疾病模型的建立

新型灵长类动物神经退行性疾病模型的建立

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：李浩雷晓光翟荣伟胡新天中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223

由于非人灵长类动物在进化、脑结构与功能等方面与人类高度近似，因此被作为人类的"替身"和"活的精密仪器"，是人类许多疾病唯一或最合适的实验动物模型。在神经退行性疾病中，老年痴呆(AD)和帕金森氏病(PD)位列第... 详细信息

由于非人灵长类动物在进化、脑结构与功能等方面与人类高度近似，因此被作为人类的"替身"和"活的精密仪器"，是人类许多疾病唯一或最合适的实验动物模型。在神经退行性疾病中，老年痴呆(AD)和帕金森氏病(PD)位列第一和第二。目前，在AD 和PD 的预防和治疗方面的探索已取得一些阶段性的成果。然而，由于相关基础研究尚无关键性突破，临床治疗始终缺乏有效手段。即便是对了解最清楚的帕金森氏病的治疗也存在着副作用大，对病情的发展只起到延缓而不是根治的问题。因此，建立稳定有效的AD 和PD 的人灵长类动物模型，对解答特定人群对这些疾病的易感性，新型药物开发和新型治疗技术的发展有重要意义。在本次报告中，我们将集中介绍本实验室近几年在这方面的重要进展，并对下一步研究进行展望。

关键词：非人灵长类动物模型帕金森氏病老年痴呆

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主要医学病毒复制与疾病动物模型:现状与展望

主要医学病毒复制与疾病动物模型:现状与展望

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：郭德银刘丹庄柯霍文哲武汉大学基础医学院湖北武汉430071 武汉大学动物实验中心湖北武汉430071

病毒性疾病一直严重威胁着人类的生命与健康,诸如艾滋病(AIDS)和病毒性肝炎(viral hepatitis)目前尚缺乏有效防治措施;几年来新发(emerging)病毒性疾病又不断出现,比如高致病性禽流感H5N1 和H7N9,冠状病毒引起的严重急性呼吸道综合征(SA... 详细信息

病毒性疾病一直严重威胁着人类的生命与健康,诸如艾滋病(AIDS)和病毒性肝炎(viral hepatitis)目前尚缺乏有效防治措施;几年来新发(emerging)病毒性疾病又不断出现,比如高致病性禽流感H5N1 和H7N9,冠状病毒引起的严重急性呼吸道综合征(SARS)和中东呼吸道综合征(MERS)以及新型布尼亚病毒引起的发热伴随血小板减少综合征(SFTS)。建立良好的病毒复制与疾病动物模型是研究病毒致病机制和研发抗病毒药物和疫苗的重要基础,但是人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)等人类重要病毒的感染具有明显的种属特异性,宿主范围非常狭窄,一直缺乏简单、易得、相关性强的动物疾病模型。本文将介绍HIV、HBV 和HCV 等三种主要医学病毒复制和疾病动物模型研究的现状,包括非人灵长类动物模型、小动物模型、嵌合鼠模型和人源化小鼠模型,讨论这些动物模型的优缺点和将来发展趋势。

关键词：肝炎病毒艾滋病毒非人灵长类动物模型嵌合鼠模型人源化小鼠模型

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一内源性BK离子通道药物在啮齿类和灵长类实验动物上对血压调节的不同表现

一内源性BK离子通道药物在啮齿类和灵长类实验动物上对血压调节的...

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：赖仞刘蕊中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室中国科学院昆明动物研究所教场东路 32 号云南昆明650223

BK 钾离子通道(Large,Ca-activated K channels)由α和β亚基组成,α亚基(BKα)形成孔区,β亚基(BKβ)为辅助亚单位,有4 个β亚基(β1-4).他们主要调节平滑肌.尤其是BKβ1 对调节血管平滑肌张力和醛固酮分泌具有重要作用.基因敲除BKβ1... 详细信息

BK 钾离子通道(Large,Ca-activated K channels)由α和β亚基组成,α亚基(BKα)形成孔区,β亚基(BKβ)为辅助亚单位,有4 个β亚基(β1-4).他们主要调节平滑肌.尤其是BKβ1 对调节血管平滑肌张力和醛固酮分泌具有重要作用.基因敲除BKβ1 导致肌张力增加和高血压.BKβ1 功能缺陷导致的高血压被称为BK 高血压.BKβ1 激动剂或开放剂可用于治疗这种类型的高血压.尽管已经发现了几种外源性化合物可以开放BKβ1 离子通道,但内源性BKβ1 离子通道激动剂或开放剂还没有被发现.最近,我们发现了一内源性BKβ1 离子通道开放剂(HBD2),它可以显著降低灵长类动物血压,且降压持续时间较长,而对大鼠降压效果和持续时间都不明显.该研究建议,这类高血压药物的筛选需要直接使用灵长类动物模型,而不能使用啮齿类动物模型.

关键词： BK离子通道啮齿类灵长类高血压

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我国灵长类实验动物和疾病动物模型研究现状与未来-----以中科院昆明动物研究所灵长类研究发展为例

我国灵长类实验动物和疾病动物模型研究现状与未来-----以中科院...

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：姚永刚郑永唐胡新天马原野吕龙宝赖仞徐林中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223 中国科学院灵长类研究中心中国科学院昆明动物研究所云南昆明650118 中国科学院灵长类研究中心中国科学院昆明动物研究所云南昆明650118

非人灵长类动物是人类的近亲，在基因组序列水平上与人类高度同源。灵长类动物大脑形态结构也与人脑非常相似，表达的基因数目接近，其中包括一些人类与灵长类动物特有基因。因此，灵长类动物一直是脑与认知科学研究不可替代的模式动物...

非人灵长类动物是人类的近亲，在基因组序列水平上与人类高度同源。灵长类动物大脑形态结构也与人脑非常相似，表达的基因数目接近，其中包括一些人类与灵长类动物特有基因。因此，灵长类动物一直是脑与认知科学研究不可替代的模式动物。目前，灵长类动物多被用于神经系统疾病、传染性疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、眼病和生殖系统疾病等疾病模型的创建以及药物和疫苗的研发。利用灵长类动物创建的人类神经性疾病和感染性疾病模型，能比其它模式动物能更好地复制病症表象与机理以及发病病程，其研究成果更容易转化为临床应用，可以大大降低新药研发过程中的风险。正因为灵长类动物在人类生命研究与医药研究上的重要性，国际上欧美、日本等发达国家都极其重视灵长类动物的基础研究和应用，并建有相应的灵长类研究中心。美国本土虽然没有野生非人灵长类动物分布，但拥有许多大大小小的灵长类饲养研究机构，其中包括多个联邦政府资助的国家级灵长类研究中心。美国每年用于实验的非人灵长类动物数量超过7 万头。美国政府认为："灵长类动物资源的短缺，可能严重阻碍其科学的发展，如果不能有效的提供这一生死攸关的国家战略研究资源，就有可能严重地危害到国家对保护其公民免受生物恐怖、艾滋病和其他严重危害人类健康疫病的能力"。

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乳腺癌动物模型的现状和发展方向

乳腺癌动物模型的现状和发展方向

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：夏厚军陈策实中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223

动物模型在研究癌症发生发展机制以及评价预防和治疗方法等各个方面都是必不可少的核心手段。从人乳腺癌临床特征来看，乳腺癌分为多种亚型，制备雌激素受体阳性的，浸润性导管癌、器官特异的转移模型等动物模型是目前非常具挑战性的工... 详细信息

动物模型在研究癌症发生发展机制以及评价预防和治疗方法等各个方面都是必不可少的核心手段。从人乳腺癌临床特征来看，乳腺癌分为多种亚型，制备雌激素受体阳性的，浸润性导管癌、器官特异的转移模型等动物模型是目前非常具挑战性的工作。目前乳腺癌症动物模型包括自发、诱发、移植和转基因模型。在移植瘤模型方面，在免疫缺陷小鼠建立病人来源的原代移植瘤(PDX)模型是近年来一个重要发展趋势。转基因动物模型越来越多采用组织特异的可诱导的基因操作技术。在动物品系方面，目前绝大部分乳腺癌症动物模型采用小鼠和大鼠模型，少数用狗、猪、猴等动物。由于树鼩和人高度类似，我们分析了大量树鼩自发乳腺癌的病理和遗传特征，发现pTEN/PIK3CA途径在乳腺癌发生中扮演重要的角色。我们进一步探索了采用化学致癌剂DMBA 和孕激素联合诱导建立树鼩乳腺癌模型，以及采用慢病毒表达癌基因PyMT 的方法建立高效的树鼩乳腺癌模型，对这些模型可能在抗癌药物的评价方面有一定的应用前景，未来的发展方向必定是建立能够再现人乳腺癌遗传和病理等生物学特征的，成本低、可信度高的动物模型。

关键词：乳腺癌自发肿瘤 PDX 树鼩

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大小鼠自发性疾病模型动物的培育

大小鼠自发性疾病模型动物的培育

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：苏定冯第二军医大学药理学教研室

所谓复杂疾病是指受多基因控制的具有一定程度的遗传倾向的疾病,包括高血压、糖尿病、脑卒中等等.在病理生理学和药理学的研究中,模仿某种疾病或症候群制造动物模型是非常重要的一环.动物模型分两大类：一是人工诱导的,二是自发的.以高...

所谓复杂疾病是指受多基因控制的具有一定程度的遗传倾向的疾病,包括高血压、糖尿病、脑卒中等等.在病理生理学和药理学的研究中,模仿某种疾病或症候群制造动物模型是非常重要的一环.动物模型分两大类：一是人工诱导的,二是自发的.以高血压为例,人工诱导包括用：(1)化学的方法：药物,如盐皮质激素加盐造成DOCA 盐型高血压;(2)物理的方法：手术,使肾动脉狭窄;(3)生物学的方法：如转入肾素基因,使其高表达.所有这些方法,模拟继发性高血压.自发的模型,还是以高血压为例,有自发性高血压大鼠(SHR)等数个品系.这些动物无需处理,成年后全部发生高血压.适合研究人类的原发性高血压.国际上现有的自发性疾病模型局限于指标容易测定的病种,如高血压、糖尿病,肥胖,白内障等等.自2000 年以来,我们进行了数种自发性疾病模型动物的培育.通常大鼠和小鼠每年繁殖2-3 代,以20 代计需要8-10 年.目前,我们已经成功的有2 种：晕敏感小鼠和动脉压力感受性反射功能缺陷大鼠;正在培育中的有单纯性脑出血的***-SP 是具有脑卒中倾向的自发性高血压大鼠,该鼠有27％是脑出血,73％是脑梗死.我们利用经典遗传学的方法把两者分开.脑出血已经由27％提高到62％.这些模型动物均是世界上独一无二的.此外,需要指出的是我们还尝试过另外一些动物模型的培育,没有成功,已经放弃.

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系统性红斑狼疮的动物模型研究

系统性红斑狼疮的动物模型研究

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：徐薇岳艳熊思东苏州大学生物医学研究院江苏苏州215123 苏州大学生物医学研究院江苏苏州215123 复旦大学免疫生物学研究所上海200032

系统性红斑狼疮(SLE)是一类严重危害人类健康的自身免疫性疾病，其发病机制及防治策略研究有赖于合适的动物模型。但现有的SLE 动物模型主要为特定遗传缺陷背景的自发性SLE 模型，一定程度上限制了其在SLE 发病机制和药物等临床防治措... 详细信息

系统性红斑狼疮(SLE)是一类严重危害人类健康的自身免疫性疾病，其发病机制及防治策略研究有赖于合适的动物模型。但现有的SLE 动物模型主要为特定遗传缺陷背景的自发性SLE 模型，一定程度上限制了其在SLE 发病机制和药物等临床防治措施研究中的应用。本研究中，我们以自身来源的DNA 为特定抗原，免疫"常规"遗传背景小鼠，发现其可以剂量依赖关系诱导抗dsDNA 抗体产生，并出现表位扩展现象;发现在肾脏组织中存在抗原-抗体复合物的沉积，并活化补体系统，导致肾脏组织的损伤而出现蛋白尿;本研究阐述了诱导"常规"遗传背景小鼠的自身DNA 来源细胞的性质及该DNA 的化学特征;阐明了该自身DNA 诱导SLE 的分子与细胞机制;以SAP 为例，研究了该动物模型在防治SLE 药物筛选中的作用及其意义。本研究中，我们建立了基于"常规"遗传背景的SLE 小鼠模型，该模型重要特点为：可诱导性、自身抗原已知、常规遗传背景、症状及表型与人类SLE 相似。该动物模型为SLE 等自身免疫性疾病的发病机制、药物筛选及评价、新型防治策略的研究奠定了基础。

关键词：系统性红斑狼疮动物模型自身免疫自身DNA

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小型猪常染色体多囊肾模型的构建

小型猪常染色体多囊肾模型的构建

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：贺津李宁中国农业大学生物学院农业生物技术国家重点实验室北京100193 中国农业大学动物科技学院北京100193 中国农业大学生物学院农业生物技术国家重点实验室北京100193 云南农业大学动物科技学院云南昆明650201

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种最为常见的遗传病，在人群中的发病率为1/400～1/***以双侧肾脏出现充满液体的囊泡为主要特征，并伴随多种肾外症状，随着疾病的发展，肾实质逐渐被囊泡和纤维化组织替代并最终导致肾脏功能丧失.目前...

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种最为常见的遗传病，在人群中的发病率为1/400～1/***以双侧肾脏出现充满液体的囊泡为主要特征，并伴随多种肾外症状，随着疾病的发展，肾实质逐渐被囊泡和纤维化组织替代并最终导致肾脏功能丧失.目前人们已经发现ADPKD是由于PKD1和PKD2突变引起的，前者占据了所有ADPKD病例的85％，后者导致了15％的病例.大量小鼠模型的建立证明了PKD1与PKD2能参与细胞的增殖、凋亡、分化、极性及分泌过程，但是由于小鼠模型与人类存在较大的差异，目前仍然没有针对ADPKD的很好的治疗方法出现.猪作为一种与人类在生理学及解剖学上高度相似的生物，在生物医学研究中具有重要的价值.因此我们希望通过构建猪ADPKD疾病模型，给多囊肾病的治疗带来一些新的理论和方法.

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结核杆菌与艾滋病毒合并感染动物模型

结核杆菌与艾滋病毒合并感染动物模型

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：郭铭郭德银霍文哲武汉大学动物实验中心/动物生物安全三级实验室病毒学国家重点实验室武汉大学医学院湖北武汉430071 病毒学国家重点实验室武汉大学医学院湖北武汉430071

结核病(TB)是一种严重危害人类健康的传染病,目前全球约有20 亿人被结核杆菌(***)感染.其中艾滋病毒(HIV)流行是全球结核感染主要的原因之一.HIV 感染是促进结核感染并导致活动性结核的一个重要因素.TB 是艾滋患者最常见的死亡原因,HIV... 详细信息

结核病(TB)是一种严重危害人类健康的传染病,目前全球约有20 亿人被结核杆菌(***)感染.其中艾滋病毒(HIV)流行是全球结核感染主要的原因之一.HIV 感染是促进结核感染并导致活动性结核的一个重要因素.TB 是艾滋患者最常见的死亡原因,HIV 患者约1/3 死于结核感染.对于***/HIV 合并感染,无论在临床诊断方法和治疗策略方面,还是在两种病原体如何相互作用损害机体免疫机制的基础研究领域,仍有诸多不明之处.而共感染研究所面临的重要挑战之一是建立合适的动物模型.虽然小动物如小鼠能被*** 感染,但它们不是HIV 的宿主.理论上,利用人源化小鼠建立*** 和HIV 共感染的模型是可行的,但尚未见相关文献报道.与小鼠相比,非人灵长类动物如猕猴(恒河猴、食蟹猴)可感染猴免疫缺陷病毒(SIV),并发展为艾滋病.猕猴也能被*** 感染,其临床症状与病理变化与人类结核病十分相似.此外,猕猴也能够像人类一样出现结核潜伏感染.因此,猕猴是目前最适合于建立***/HIV 合并感染的动物模型.通过改变两种病原体感染猕猴的先后顺序、攻击方式以及攻击剂量,可模拟不同的人类共感染疾病模型.由于HIV 和*** 均为高致病性病原微生物,建立共感染的动物模型需有生物安全三级实验室和训练有素的科研工作人员.目前,我国有关共感染动物实验的研究工作还十分有限.建立结核和艾滋共感染动物模型和加强对现有生物安全三级实验室的支持,对研发和评估新的抗结核和艾滋药物/疫苗至关重要.

关键词：艾滋病毒结核杆菌共感染动物模型

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遗传工程小鼠模型与人类疾病的比较医学研究

遗传工程小鼠模型与人类疾病的比较医学研究

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第二届灵长类动物模型学术论坛暨疾病动物模型学术及战略研讨会

作者：王铸钢上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室上海南方模式生物研究中心

在常用模式生物中，小鼠因其基因组结构、个体发生和发育过程、组织细胞结构和功能特征等与人类相近，被生物学家普遍认为是将人类基因组序列信息如实转化成功能信息的"转化器";是能够模拟人类疾病病理生理特征，研究人类疾病...

在常用模式生物中，小鼠因其基因组结构、个体发生和发育过程、组织细胞结构和功能特征等与人类相近，被生物学家普遍认为是将人类基因组序列信息如实转化成功能信息的"转化器";是能够模拟人类疾病病理生理特征，研究人类疾病的"显微镜";更是催生新药或新疗法的"孵化器"而被广泛应用于生命科学各相关学科领域。随着遗传工程小鼠模型研发技术的迅猛发展，对小鼠基因组特定位点的遗传性突变或修饰效率已大为提高。但面对日积月累的各类遗传工程小鼠模型，如何准确、客观、全面地解析小鼠表型变化，尤其是利用各类模型资源解析人类疾病发病机制、开展比较医学研究、识别药物作用靶点继而开展相关新药研发、探索人类疾病治疗相关的胚胎干细胞及基因治疗新技术、研究开发更加适用于临床医学研究的其他模式生物依然是本领域面临的艰巨挑战。报告内容将结合若干功能未知基因突变小鼠模型的表型分析，人类多发性骨性连接综合症及不明原因男性不育症的比较医学研究结果，对疾病模型研究领域面临的挑战和未来发展方向展开初步讨论。

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