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中国成骨不全患者Ⅰ型胶原蛋白蛋白结构基因突变图谱分析

中国成骨不全患者Ⅰ型胶原蛋白蛋白结构基因突变图谱分析

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：鲁艳芹任秀智王延宙石贤龙徐超李功超赵飞张宇昂滕元伟韩金祥山东省罕少见病重点实验室国家卫生部生物技术药物重点实验室山东省医学科学院天津市武清区人民医院山东大学附属山东省立医院

目的成骨不全是一类因Ⅰ型胶原蛋白合成代谢障碍而引起的遗传性结缔组织疾病.临床症状主要包括骨质疏松、易骨折,部分患者还会有身材矮小、蓝巩膜、牙本质发育不全、早熟性耳硬化、关节及韧带松弛以及肌肉薄弱等症状。成骨不全具有遗传... 详细信息

目的成骨不全是一类因Ⅰ型胶原蛋白合成代谢障碍而引起的遗传性结缔组织疾病.临床症状主要包括骨质疏松、易骨折,部分患者还会有身材矮小、蓝巩膜、牙本质发育不全、早熟性耳硬化、关节及韧带松弛以及肌肉薄弱等症状。成骨不全具有遗传异质性,以Ⅰ型胶原蛋白结构基因突变的常染色体显性遗传为主。本文分析了基于大量样本的中国成骨不全患者COL1A1与COL1A2基因突变。材料方法在山东省医学科学院医学伦理委员会的批准下,在通过患者知情同意前提下,采集成骨不全患者血液样本并提取全基因组DNA。采用PCR扩增方法扩增包括COL1A1与COL1A2基因全部外显子以及外显子与内含子交界区域,共计PCR反应数目为65个。PCR反应产物经传统Sanger测序后,通过Mutation Surveyor软件、成骨不全基因突与变HGVD数据库识别突变,新发现的突变位点经200份健康人群对照进一步验证。经识别的位点通过Polyphen、Align GVGD、SIFT与Rescue-ESE等软件分析突变对蛋白质功能的影响。结果共发现61个Ⅰ型胶原蛋白结构基因COL1A1与COL1A2突变,二者突变发生率几近相等。在30个COL1A1基因突变中,24个属于杂合错义突变,2个为新发现的移码突变,1个为剪切突变。在31个发现的COL1A2突变中,29个属于杂合错义突变,2个为剪切位点突变。C0L1A1基因c.1913G>C与COL1A2基因c.3061G>T均为重复突变。甘氨酸替代是成骨不全最重要的突变类型,它在COL1A1与COL1A2基因中的突变发生率分别为70.00%与83.87%。其中,甘氨酸被丝氨酸替代的比率分别为40%与45%。甘氨酸为半胱氨酸替代是继丝氨酸之后的COL1A2基因中重要的替代类型。16.67%COL1A1基因突变会导致丙氨酸为甘氨酸所替代。甘氨酸被精氨酸、天冬酰胺、缬氨酸、谷氨酰胺与色氨酸的替代非常罕见,但在I型胶原蛋白的α1和α2链中均存在。结论识别并分析了61例成骨不全I型胶原蛋白结构基因COL1A1与COL1A2突变,系统阐述了突变类型以及突变规律。为成骨不全临床诊断、产前筛查、基因型与表型间相互关系的分析提供了基础。

关键词：成骨不全 COL1A1 COL1A2 突变 In silico预测甘氨酸替

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糖皮质激素对成年大鼠的骨髓细胞分化及骨生物力学的影响

糖皮质激素对成年大鼠的骨髓细胞分化及骨生物力学的影响

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：刘洋翟玉莹谢焕彬林晓文柯思韵陈珺杨国柱李青南陆幸妍广东药学院生命科学与生物制药学院广东省生物技术候选药物研究重点实验室

目的探讨不同频率糖皮质激素对成年大鼠骨髓细胞破骨细胞和脂肪细胞分化以及骨形态和生物力学的影响。方法选3月龄封闭群Wistar雌性大鼠38只随机分成5组:基础(B)组、对照(C)组、低频给药组(L)组、中频给药(M)组和高频给药(H)组。B组于给... 详细信息

目的探讨不同频率糖皮质激素对成年大鼠骨髓细胞破骨细胞和脂肪细胞分化以及骨形态和生物力学的影响。方法选3月龄封闭群Wistar雌性大鼠38只随机分成5组:基础(B)组、对照(C)组、低频给药组(L)组、中频给药(M)组和高频给药(H)组。B组于给药0天处死,C组给N.S肌注3次/w,L、M、H组分别予以地塞米松(Dex)1mg/kg肌注1、3、5次/w,共给药30天。大鼠处死前以钙黄绿素作双荧光标记。取右股骨作全骨髓细胞培养,采用贴壁筛选法分离骨髓间充质干细胞(BMSCs)和单核细胞;用差速贴壁法纯化BMSCs后向成骨细胞(OB)定向诱导,并以碱性磷酸酶染色法鉴定0B;诱导悬浮单核细胞向破骨细胞(0C)定向分化,并以抗酒石酸性磷酸酶染色法鉴定OC;用牛骨片骨吸收陷窝法检测OC骨吸收功能;用油红染色法检测骨髓细胞中的脂肪细胞数。取胫骨上段,用骨组织形态计量学方法测量静态和动态参数。取左股骨,测量股骨长度,并通过三点弯曲实验测定骨生物力学参数的最大载荷和最大能量吸收值。结果(1)全骨髓培养及细胞分化:①与C组比较,H组的OC和骨陷窝数均显著增加。L、M组的OC数和骨吸收陷窝数无显著性差异。②与C组比较,H组的脂肪细胞(FC)数量显著增加。L组未见FC,但M组FC数显著增加;(2)骨组织形态计量学静、动态参数:与C组比较,各给药组骨小梁面积百分数(%***)均未见显著性差异;但骨小梁面积绝对值有差异,这可能是由于给药组松质骨面积变小所致。L、M组的骨矿化沉积率(MAR)和骨形成率(BFR/TV、BFR/BS、BFR/BV)不变;但H组均显著性降低。(3)骨生物力学参数:①股骨长度:与C组比较,L组无显著差异,但M、H组均显著性减小且H组小于M组。②最大载荷:与C组比较,L、M组无显著差异,但H组显著降低。③最大能量吸收值:与C组比较,L组无明显变化,M组和H组显著下降。结论糖皮质激素对成年大鼠骨代谢的作用可能表现为:一方面,促进骨髓间充质干细胞向FC分化,另一方面,促进单核细胞向OC分化并增强OC骨吸收功能,进而抑制皮质骨生长,使生物力学性能下降。骨生物力学的改变可能先于骨量和骨小梁结构的形态学改变。

关键词：糖皮质激素全骨髓培养骨形态计量学骨生物力学骨代谢

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骨质疏松患者骨密度与骨质疏松危险因素的相关性研究

骨质疏松患者骨密度与骨质疏松危险因素的相关性研究

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：王文娇王亮马远征苏天娇陈琼马伟凤杨帆谢媛媛王天天解放军第309医院全军骨科中心骨内科

目的骨质疏松症的发病机制目前尚不明确,其发生、发展涉及骨代谢相关激素、营养(包括必须营养物质及微量元素)、物理、遗传、环境等多种因素。目前骨质疏松症相关危险因素的流行病学研究较少。本研究通过调查就诊于309医院的骨质疏松患... 详细信息

目的骨质疏松症的发病机制目前尚不明确,其发生、发展涉及骨代谢相关激素、营养(包括必须营养物质及微量元素)、物理、遗传、环境等多种因素。目前骨质疏松症相关危险因素的流行病学研究较少。本研究通过调查就诊于309医院的骨质疏松患者的一般情况、既往病史、骨质疏松症症相关家族史和患者生活方式等)、血生化指标、骨密度、骨转化标志物及血清微量元素,明确骨质疏松相关危险因素与骨密度的关联程度,为骨质疏松症的临床诊疗提供更多指导。方法选取2013年12月至2014年12月期间在309医院住院或者门诊就诊的患者作为观察对象。通过问卷调查获得患者一般情况、既往病史、骨质疏松症家族史和日常生活方式等,抽取静脉血检测血生化指标、骨转换标志物及血清微量元素,采用双能x线吸收测定仪测量腰椎、股骨颈和全髋的骨密度。结合问卷调查结果、血生化指标、骨转换指标及血清微量元素水平和骨密度情况,用二分类的Logistic回归和pearson相关进行相关性分析,明确骨质疏松危险因素与骨密度的关联程度。结果 1、共发放调查问卷430份,回收有效问卷392份,有效率为91.2%。其中观察组289例,对照组(未诊断为骨质疏松症)103例。调查对象中年龄最小为47岁,最大为85岁;男性109人,占总人数的27.8%,女性283人,占总人数的72.2%。2、将调查问卷内容进行Logistic回归分析,其中身高变矮、使用激素、绝经、绝经较早、脆性骨折家族史、吸烟、饮酒等为骨质疏松症的危险因素,0R值分别为1.970、L 096、1.661、1.023、1.146、1.299、1.757,牛奶、运动及日晒为骨质疏松保护因素,OR值分别为0.935、0.919、0.933,其余与骨质疏松的发生无相关性。3、骨密度与身高、体重、腰围、收缩压、舒张压之间的pearson相关分析结果显示,腰围与Troch骨密度呈负相关趋势,且有统计学意义(p<0.05),其余与骨密度无相关性。4、骨密度与骨代谢指标之间的pearson相关分析结果显示,BAP与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈正相关趋势,且有统计学意义(p<0.05),其余与骨密度无相关性。5、骨密度与血生化指标之间的pearson相关分析结果显示:①ALT、AST与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈正相关趋势;②CRE、GFR与L2、L3、L4、Neck、Troch骨密度呈正相关趋势,BUN与L2、L4骨密度呈正相关趋势;③Ca、P、K与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈正相关趋势,Mg、Na、C1与L2、L3、L4、Troch、Ward’s骨密度呈正相关趋势;④UA、TC、TG、HDL与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈正相关趋势,LDL与L2、L3、L4、Troch、Ward’s骨密度呈正相关趋势,GLU与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈负相关趋势,载脂蛋白A1与L2、L3骨密度呈负相关趋势,载脂蛋白B与L2、L3、L4、Neck骨密度呈负相关趋势,且有统计学意义(p<0.05),其余与骨密度无相关性。6、骨密度与血清微量元素之间的pearson相关分析结果显示,V、Cr、Mn、Fe、Cu、Zn、Se与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈正相关趋势,Pb与腰椎及髋部骨密度(包括L2、L3、L4、Neck、Troch、Ward’s)呈负相关趋势,Ni与L2、L3、Troch等部位骨密度呈正相关趋势,As与L2、Neck、Troch骨密度呈正相关趋势,且有统计学意义(p<0.05),其余与骨密度无相关性。结论 1、身高变矮、使用激素、绝经、绝经较早、脆性骨折家族史、吸烟、饮酒等为骨质疏松症的危险因素,牛奶、运动及日晒为骨质疏松保护因素,其余与骨质疏松的发生无相关性。2、腰围与Troch骨密度呈负相关趋势,提示向心性肥胖不利于Troch骨密度增长。3、BAP与骨密度呈正相关,相比其他指标对骨形成更敏感,可以通过过检测BAP更好的了解骨代谢状态。4、多种生化指标均与骨密度有相关性:ALT、AST、CRE、GFR、BUN、Ca、P、K、Mg、Na、C1、UA、TC、TG、HDL、LDL与骨密度呈正相关,GLU、载脂蛋白A1、载脂蛋白B与骨密度呈负相关,虽然目前研究结果显示纠正异常肝肾功、电解质及血脂指标有易于心脑血管疾病及全身内环境的稳定,但过度纠正可能会对骨骼造成不利影响。5、V、Cr、Mn、Fe、Cu、Zn、Se与多部位骨密度呈正相关,提示可尝试通过补充微量元素预防和治疗骨质疏松症

关键词：骨质疏松骨密度危险因素

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Research Progress in Prevention of Osteoporosis and Atherosclerosis of Vitamin K2

Research Progress in Prevention of Osteoporosis and Atherosc...

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者： Joerg Jacoby Hou Xiaxia Wang Jing Jian Yi Zhang Yanting Liu Hong Biology Research Institute of Shandong Phoenix Ltd.Co.

A number of findings have related vitamin K2 status with bone and cardiovascular ***,two vitamin K2 homologues,menaquinone-4(MK-4) and menaquinone-7(MK-7),have been used as nutrients by the food industry and as nutritional supplements to support bone and cardiovascular *** forms of vitamin K occur in *** K1(phylloquinone) derived from green plants and vitamin K2(menaquinones,MK-n) are synthesized in bacteria,which is a series of vitamers with multi-isoprene units at position 3 of the common 2-methyl-1,4-naphthoquinone ring *** K2 and osteoporosis vitamin K2(VK2) are currently used as treatments for *** these,VK2 is noted for its ability to promote bone formation,suppressbone resorption,and improve the bone trabecular *** VK2 is the chemically synthesized drug menaquinone 4(MK4) and is difficult to use as a supplement,we directed our interest to menaquinone 7(MK7),a naturally occurring VK2 purified from fermented soybean *** is characterized by decreased bone strength,and it leads to increased bone fragility and susceptibility to *** osteoporosis and associated fractures are major public health problems across the world,especially in the People's Republic of *** has been approved in Japan in 1995 for treatment of postmenopausal osteoporosis;since then,it has been used widely in that country.A recent study shows(Clinical Interventions in Aging 2014:9),After 1 year of treatment with menatetrenone,BMD at the lumbar spine and hip were significantly increased in Chinese postmenopausal osteoporotic women,and that effect was comparable to *** positive changes in BMD were reflected by changes in markers of bone metabolism,and menatetrenone had more effects on these *** was well tolerated and safe in the study ***,menatetrenone is an effective and safe choice for the treatment of postmenopausal osteoporosis

关键词： Vitamin K2 Bone Health Osteoporosis

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北方男性腹部脂肪百分含量与BMI相关性分析

北方男性腹部脂肪百分含量与BMI相关性分析

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：王善霞于腾阳赵军华郭宏杨阳李媛媛齐齐哈尔市第一医院

目的利用骨密度仪检测男性腹部脂肪百分含量与BMI相关性,找出与BMI不存在显著线性关系年龄组。方法对齐齐哈尔及内蒙局部地区582例男性成人进行腰椎骨密度检测者,在骨矿含量测量的同时完成腹部脂肪百分含量检测。按年龄段分为2 0～29岁... 详细信息

目的利用骨密度仪检测男性腹部脂肪百分含量与BMI相关性,找出与BMI不存在显著线性关系年龄组。方法对齐齐哈尔及内蒙局部地区582例男性成人进行腰椎骨密度检测者,在骨矿含量测量的同时完成腹部脂肪百分含量检测。按年龄段分为2 0～29岁（21人）、3 0～39岁（91人）、40～49岁（152人）、5 0～59岁（207人）6 0～69岁（63人）、7 0～79岁（37人）、80～89岁（11人）7组。测出BMI。假设:脂肪含量与BMI值之间不存在显著线性关系。进行统计学分析。结果 1.脂肪含量与BMI值之间存在显著的线性关系组。在20-29岁组、30-39岁组、40-49岁组、70-79岁组的样本中,相关系数R均接近并小于0.8。即在此年龄段内,实际脂肪含量与BMI值的相关性较强。而显著性检验P值均为0,证明各个年龄组所对应的线性相关方程均可通过显著性检验。综合以上论述,年龄在20～49岁及70～79岁的人群的脂肪含量与BMI值之间存在显著的线性关系。2.50～59岁组。R=0.480。算得的实际脂肪含量与BMI之间的线性关系方程为:实际脂肪含量=-4.590+1.288BMI。其中BMI的系数的显著性P值为0.000<0.05;但常数项的显著性P值为0.295>0.05,没有通过检验。线性关系方程整体未通过显著性检验,故接受原假设,即认为脂肪含量与BMI值之间不存在显著线性关系。3.60～69岁组R=0.127 P=0.331>0.05,算得两变量之间的相关系数R值为0.127,相关性极弱;而显著性检验P值为0.331>0.05。脂肪含量与BMI值之间不存在显著线性关系。4.80～89岁组,相关系数R=0.632,即两变量之间中度相关。另有算得的实际脂肪含量与BMI之间的线性关系方程为实际脂肪含量=4.145+1.129BMI,其中BMI的系数的显著性P值为0.037<0.05;但常数项的显著性P值为0.724>0.05,没有通过检验。线性关系方程整体未通过显著性检验,故接受原假设,即认为脂肪含量与BMI值之间不存在显著线性关系。综上分析:年龄在20～49岁及70～79岁的人群的脂肪含量与BMI值之间存在显著线性关系;年龄在50～69岁及80～89岁的人群的脂肪含量与BMI值之间不存在显著线性关系。结论临床和流行病学调查应用体重指数估计肥胖程度。体重指数（Body Mass Index）简称BMI,即BMI=体重/身高/身高（kg/m）。目的在于消除不同身高对体重指数的影响,便于人群或个体间比较。但一些年龄组BMI与骨密度仪所检测的脂肪百分含量不存在显著线性关系,如年龄在50～69岁及80～89岁的人群BMI不能如实整体反映脂肪含量,BMI可能过低估计其肥胖程度。利用DEXA对男性腹部脂肪定量,深入开展相关研究极有必要。

关键词： BMI 骨密度仪线性关系百分含量相关性分析

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脉冲电磁场对成骨细胞成熟矿化的强度、时间选择及其信号转导机制研究

脉冲电磁场对成骨细胞成熟矿化的强度、时间选择及其信号转导机制...

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：闫娟丽陈克明周建高玉海石文贵方清清李少锋谢艳芳周延峰任茜兰州军区兰州总医院全军创伤骨科研究所

目的研究不同强度脉冲电磁场对大鼠颅骨成骨细胞增殖与成熟矿化的影响及其脉冲电磁场的时间效应和信号转导机制研究。方法 1.用自制低频脉冲电磁场细胞处理仪(专利号:ZL 2011 10423102.0)产生的50Hz脉冲电磁场(Pulse electromagnetic fi... 详细信息

目的研究不同强度脉冲电磁场对大鼠颅骨成骨细胞增殖与成熟矿化的影响及其脉冲电磁场的时间效应和信号转导机制研究。方法 1.用自制低频脉冲电磁场细胞处理仪(专利号:ZL 2011 10423102.0)产生的50Hz脉冲电磁场(Pulse electromagnetic fields,PEMFs)每天处理体外培养大鼠颅骨成骨细胞(Rat Skull Osteoblasts,OB),OB随机分为7组,分别为Con(0mT)、0.6 mT、1.2 mT、1.8 mT、2.4 mT、3.0 mT和3.6 mT组,以MTT法检测细胞增殖,以胞内碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)活性、钙盐沉积量、ALP阳性克隆及成骨分化标志性基因的表达量为依据,判定不同强度PEMFs对成骨性分化的影响。2.用最佳强度50Hz 0.6mTPEMFs处理体外培养成骨细胞0、0.5、1.0、1.5、2、3.0、6.0、9.0、12h,以碱性磷酸酶活性,成骨分化标志性基因的表达量,以及蛋白印迹检测成骨分化标志性蛋白的量,来判断脉冲电磁场的短时间效应。3.用免疫荧光染色法观察Smad1/5/8在脉冲电磁场处理中发生核转位的情况,以及用BMP信号通路的抑制剂LDN193189阻断该通路后,观察Smad1/5/8的核转位,碱性磷酸酶活性,ALP阳性克隆,钙盐沉积量,成骨性分化基因表达,成骨性分化蛋白表达的变化。结果 1.0B经每日不同强度的脉冲电磁场处理后,0.6 mT组促细胞增殖作用最强,且该组ALP活性也最高;经磁场处理6、9、12 d后钙盐沉积量逐渐增加,6个PEMFs组的钙盐沉积量均高于对照组,尤以0.6 mT组最高。ALP阳性克隆数、钙化结节数以及Bmp-2和Coll mRNA的表达也是0.6mT组均显著高于对照组。2.50Hz 0.6mTPEMFs在1.5、2、3、12h碱性磷酸酶活性显著高于对照组,而0.5h低于对照组,成骨性分化Runx-2基因在6、9h显著低于对照组,其他组与对照组相差不大,Runx-2的蛋白表达在1、1.5、2、12h显著高于对照组,0.5、6h显著低于对照组。3.50Hz 0.6mT脉冲电磁场处理0B 2h后发生Smads1/5/8的核转位,但6h时核转位消失,加抑制剂LDN193189,再用脉冲电磁场处理成骨细胞时,Smads1/5/8的核转位消失,碱性磷酸酶活性降低,ALP阳性克隆数减少,钙盐沉积量减少,成骨性分化指标Runx-2、Osx、Col1的基因和蛋白表达减少。结论 PEMFs促进骨形成活性具有磁场强度的选择性,0.6mT 50Hz脉冲电磁场最佳促进骨形成,PEMFs促进骨形成活性还具有处理时间的选择性,在短时间效应内,直接作用于成骨性分化蛋白,而不直接作用于成骨性分化的基因,即在短时间内脉冲电磁场可能通过调节蛋白质的变化直接促进成骨性分化。BMP-Smad信号参与了脉冲电磁场促进骨形成过程,脉冲电磁场通过促使Smad 1/5/8的核转位,促使Runx-2和Osx的表达。

关键词：脉冲电磁场成骨细胞细胞增殖成熟矿化

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TNF-α对软骨细胞的影响以及与ENaC关系的研究

TNF-α对软骨细胞的影响以及与ENaC关系的研究

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：李敏李舸贾欢欢吴玉娥唐璐陆幸妍陈珺杨国柱张钰李青南广东药学院生命科学与生物制药学院广东省实验动物重点实验室广东省实验动物监测所

目的:软骨组织中只有软骨细胞,它的生存与它分泌的基质息息相关,类风湿关节炎患者的关节滑液中已检测出重要的炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α);在软骨细胞上也检测到ENaC的表达;ENaC是水盐代谢的关键蛋白。本研究应用人源重组肿瘤坏... 详细信息

目的:软骨组织中只有软骨细胞,它的生存与它分泌的基质息息相关,类风湿关节炎患者的关节滑液中已检测出重要的炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α);在软骨细胞上也检测到ENaC的表达;ENaC是水盐代谢的关键蛋白。本研究应用人源重组肿瘤坏死因子(hTNF-α)作用于软骨细胞和跖骨,观察hTNF-α对软骨细胞的影响,以及与水盐代谢关键蛋白ENaC的关系。方法:细胞实验定量RT-PCR检测:ICR乳鼠膝关节软骨培养软骨细胞,一,筛选浓度实验:不同浓度的hTNF-α(0,25,50,100ng/ml)干预,(1)基质蛋白collageⅡ、SOX9,(2)基质酶相关基因,(3)炎性因子IL-1α,(4)细胞凋亡因子基因mRNA的表达变化。用流式细胞术检测细胞凋亡率的变化。二,检测ENaC作用的实验:分为TNF-α组(25ng/ml),ENaC抑制剂阿米洛利Ami(20uM)组,TNF-α+Ami组,和对照组(ctrl)。组织实验:分离小鼠乳鼠跖骨,如前面分四组,测量长度,一个月后HE和甲苯胺蓝染色、TUNEL染色和免疫组化染色。结果:细胞实验:一,筛选浓度实验:与ctrl组相比,hTNF-α降低了collageⅡ、SOX9的表达,p<0.01,无剂量依赖关系;hTNF-α增加了MMP9、MMP13、ADAMTS-4、ADAMTS-5、IL-1α、BAX、caspase3的表达,也增加ENaCα的表达,p<0.05,组间比较其中仅有MMP9、IL-1α随剂量增加表达增加;细胞凋亡结果显示三个剂量组的细胞凋亡率与ctrl比,有显著性差异增加,无剂量依赖关系。二,检测ENaC作用的实验:与ctrl组相比,hTNF-α组增加MMP9、MMP13、ADAMTS-4、ADAMTS-5、IL-1α、BAX、caspase3和ENaC的表达,都有显著性差异:Ami与ctrl比降低了MMP13、MMP9、IL-1α基因的表达p<0.05,也降低BAX和caspase3基因的表达p<0.01;而hTNF-α+Ami组可部分中和hTNF-α的作用p<0.05。跖骨实验结果显示,与ctrl比较,TNF-α组的增长率随时间的推移变小,有显著性差异;Ami组的增长率跟ctrl相当,TNF-α+Ami组与TNF-α单独使用组比,增长率有所上升p<0.05,但未达到ctrl和Ami组的水平。微观上,HE染色的结果显示ctrl组软骨细胞排列整齐,层次清楚;而与ctrl比TNF-α组软骨细胞排列不整齐,层次不清楚;Ami组软骨细胞与ctrl相比差异不大;而TNF-α+Ami组细胞的变化介于TNF-α单独使用组和Ami单独应用组二者之间。结论:TNF-α对软骨细胞的影响是抑制了基质的分泌,促进了基质酶及细胞凋亡的增加,Ami能部分中和TNF-α的上述作用。组织水平上,TNF-α抑制了软骨细胞的生长。Ami在一定程度有抵抗TNF-α的作用,提示水盐代谢关键蛋白ENaC与TNF-α影响软骨细胞的作用有相关性。

关键词：类风湿关节炎软骨细胞 TNF-α 上皮钠离子通道细胞凋亡

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0-6岁儿童血清25-羟维生素D与定量超声骨密度值的关系

0-6岁儿童血清25-羟维生素D与定量超声骨密度值的关系

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：余晓丹张军颜崇淮沈晓明上海交通大学附属新华医院儿保科教育部与上海市环境与儿童健康重点实验室

目的儿童维生素D缺乏症的全球患病率约为30%-80%。年幼儿维生素D缺乏症会导致维生素D缺乏性佝偻病及骨化障碍,从而使骨密度降低。25-羟维生素D[25（OH）D]浓度值可反映体内维生素D情况,但在临床中,因年幼儿童抽血困难,不易获得25（OH）... 详细信息

目的儿童维生素D缺乏症的全球患病率约为30%-80%。年幼儿维生素D缺乏症会导致维生素D缺乏性佝偻病及骨化障碍,从而使骨密度降低。25-羟维生素D[25（OH）D]浓度值可反映体内维生素D情况,但在临床中,因年幼儿童抽血困难,不易获得25（OH）D值。因此,骨密度检查日益成为评估年幼儿25（OH）D状况及骨骼发育的重要手段。现最常用的骨密度检查方法为定量超声法。然而,血清25（OH）D与年幼儿童定量超声骨密度（BMD）值之间的关系尚不清楚。此外,虽然目前儿童维生素D缺乏诊断标准借用成人标准,即25（OH）D浓度低于20 ng/ml诊断为维生素D缺乏症,但国际上对此诊断标准尚不确定。此课题的目的是研究0-6岁儿童血清25（OH）D浓度和定量超声骨密度BMD值之间的关系,并进一步通过低BMD的发生率与25（OH）D阈值关系来明确目前儿童维生素D缺乏诊断标准的可行性。材料方法我们调查了203名0-6岁上海汉族儿童。父母问卷调查、记录体重、身长,用超声骨密度仪（sunlight OmnisenseTM 7000,Israel）测左侧中段胫骨BMD,放射免疫法测血清维生素25（OH）D浓度。低BMD定义为在相同年龄和性别的儿童中BMD值低于第20百分位。低25（OH）D浓度定义为小于20 ng/ml。我们采用多元线性回归法评估25（OH）D浓度和BMD值之间的关系。利用分段线性回归模型分析25（OH）D浓度阈值效应和低BMD发生率之间的关系。结果 1.上海市0-6岁儿童约60%患有维生素D缺乏症。2.调节混杂因素后,可见血清25（OH）D浓度与BMD值间存在正相关线性关系。BMD值随着25（OH）D浓度的升高而升高（图1）。3.25（OH）D浓度和低BMD发生率之间存在非线性关系。当25（OH）D浓度在20 ng/ml的阈值拐点以下时,25（OH）D浓度越高,低BMD发生率就会降低;当25（OH）D浓度高于20 ng/ml时,低BMD发生率与其无明显关系（图2）。4.低25（OH）D浓度的儿童中低BMD发生率为47.1%,明显高于对照组儿童的发生率（16.7%）(图3)。讨论与结论上海市0-6岁儿童约维生素D缺乏率较高。中国医学会儿科学分会建议儿童出生后2周内应以400 IU/天的剂量补充维生素D,直到2岁后。但关于2岁以后补充维生素D的剂量并未给出指南。因此在2岁以后很多儿童便不再补充维生素D,这可能是这项调查中平均维生素D浓度较低的原因。国内,超声骨密度仪用于临床检测儿童骨密度约有十几年历史,近几年在全国各医疗单位使用普及。国内外较多文献报道老年人或绝经后妇女超声骨密度与血清25（OH）D的关系,迄今,国际上仅有两个小年龄儿童单光子X射线骨密度与25（OH）D关系研究报道,未见小年龄儿童超声骨密度与25（OH）D关系研究。Greer等人把母乳喂养的婴儿随机分成2组,在出生后6个月内每天补充400 Iu维生素D或安慰剂,发现补充维生素D组BMD值在第3个月明显升高,但在第6个月则无变化,而此组的25（OH）D浓度在第3个月和第6个月均高于50 nmol/l（20ng/ml）,明显高于安慰剂组。在另一个更大样本研究中,维生素D组的浓度也高于50nmol/l（400 IU/day）,几乎是安慰剂组第6周、第3个月和第6个月浓度的两倍,然而第6个月的BMD值却并未和高维生素D摄入量成正相关关系,而在此时间点安慰剂组BMD值高于维生素D组,作者推论造成这种差异的原因可能是单光子X射线骨密度测定方法不够精确。我们的研究第一次证明0-6岁儿童血清25（OH）D浓度与定量超声BMD值之间存在线性关系;此外,低25（OH）D浓度（20 ng/ml）和低BMD发生率的一致性进一步证明了目前儿科临床以25（OH）D<20 ng/ml作为诊断维生素D缺乏的可行性。本研究证实定量超声骨密度可反映小年龄儿童体内维生素D状况,可用于儿科临床维生素D缺乏症或"缺钙"的辅助诊断。同时,考虑到定量超声法方便、无痛、经济、快速,应将其作为临床检查的首选手段。这项研究也存在不足之处:样本量小,且样本选择可能存在偏倚。

关键词：血清25(OH)D 定量超声骨密度测定 0-6岁儿童

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第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

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目的:对近些年接诊的、来自国内20多个省份以及港澳地区的疑似Hurler综合征（MPS IH）、Hunter综合征（MPSⅡ）、SanfilippoⅢB综合征（MPSⅢB）、Morquio A综合征（MPS IVA）、Maroteaux-Lamy综合征（MPS VI）、软骨发育不全（ACH）、... 详细信息

目的:对近些年接诊的、来自国内20多个省份以及港澳地区的疑似Hurler综合征（MPS IH）、Hunter综合征（MPSⅡ）、SanfilippoⅢB综合征（MPSⅢB）、Morquio A综合征（MPS IVA）、Maroteaux-Lamy综合征（MPS VI）、软骨发育不全（ACH）、软骨发育低下（HCH）、致死性侏儒症Ⅰ型（TD1）、软骨不发育Ⅱ型（ACG-Ⅱ）、假性软骨发育不全（PSACH）、多发性骨骺发育不良（MED）、迟发性脊椎骨骺发育不良（SEDT）、先天性脊柱骨骺发育不良（SEDC）、成骨不全Ⅰ型V型（OI-II-XV）、低血磷抗维生素D佝偻病（XLH）、低碱性磷酸酯酶症（HPP）、短肋多指（趾）综合征Ⅲ型（SRPSIII）、窒息性胸廓发育不良（ATD）、关节形成与骨性融合缺陷（Defects in joint formation and synostoses）等20多种、数十例遗传性骨病的先证者进行分子诊断,以揭示其分子发病机制,并为各高危胎儿/胚胎实施产前/植入前基因诊断,以有效防止患胎出生。方法:在临床初诊、系谱分析、尿GAGs定性检测的基础上,首先采用PCR、DNA Sequencing法对先证者及其一、二级乃至三级亲属进行相关基因（IDUA或IDS、NAGLU、GLNAS、ARSB、FGFR3、COL2A1、CONP、DSDST、MATN3、COL9A1、COL9A2、CO9A3、SEDL、COL1A1、COL1A2、IFITM5、SERPINF1、CRTAP、LEPRE1、PPIB、SERPINH1、FKBP10、SP7、BMP1、TMEM38B、WNT1、PHEX、ALPL、IFT80、WDR19、DYNC2H1等30多个）的突变检测,然后根据不同的病种、不同的基因、不同的突变类型,分别建立单独酶切鉴定、DHPLC筛检、双错配ARMS直接鉴定,特异引物扩增结合酶切鉴定,STR连锁分析和DNA直接测序等方法。对所发现的各种国际首见新突变,除了采用常规的SNP排除法、生物信息学分析法、正常（酶）蛋白和突变（酶）蛋白高级结构比对法、突变点氨基酸的跨物种保守性分析法外,还分别从DNA水平（gDNA测序）、RNA水平（RT-PCR或定点诱变,cDNA测序及克隆测序）和蛋白体外表达水平（体外真核表达系统的建立、Western blotting鉴定及体外表达细胞的酶活性测定）对新突变进行全面、详细的生物功能学鉴定。在阐明病因的基础上,对再次孕育的MPSI、Ⅱ、ⅢB、ⅣA、Ⅵ,ACH,HCH,PSACH,SEDT等高危胎儿或B超疑怀ACH、HCH、TD、OI、SRPS、ATD的高危胎儿,根据需要和诊断时间的长短,分别采用上述已建立的2～6种方法用于产前基因诊断或植入前基因诊断（XR遗传病如MPSII、SEDT的产前诊断还要加做SRY基因和Amelogenin基因的性别鉴定）。结果:（1）基因诊断结果:确诊MPS I型4家5例患者;MPSⅡ型33家;MPSⅢB型3家;MPS IVA型11家;MPSⅥ型11家;ACH现症病人7家;HCH 2家;PSACH 7家;VED 2家;SEDT2家;SEDC 1家;OI-Ⅰ型Ⅰ家,OI-Ⅳ型1家;OI-XV型1家;XLH 1家;ATD 1家;关节形成与骨性融合缺陷1家;（2）产前基因诊断结果:MPS I（共2胎,其中1胎为患胎,已引产;另一胎即将做产检）、MPSⅡ（共3胎,其中正常男胎1胎,已近5岁;正常女胎1胎,已3岁多;女胎杂合子1胎,孕妇不要）、MPSⅢB（第1孕患胎,已引产;第2孕杂合子,目前一切正常）、MPS IVA（1胎患胎,已引产）、MPSⅥ（1胎患胎,已引产）、ACH（9胎患胎,已引产;4胎未发现突变,出生正常）、HCH（2胎患胎,均已引产）、TD I（8胎患胎,均已引产）、PSACH（3胎,其中2胎正常,1个已近3岁,另1个快满岁;患胎1胎,已引产）、MED（1胎,正常,已1岁多）、SEDC（1胎正常男胎,已2岁多）、SEDT（1胎正常女胎,4岁多;1胎正常男胎,2岁多）、0I-II（4胎高危胎儿,3胎已确诊,1胎待查,但B超后孕妇已实施引产）、OI-Ⅸ型（2孕,均已引产）、SRPSIII（2胎患胎,均已引产）。（3）PGD结果:MPSⅠ、Ⅱ、IVA、ACH的PGD方法均已建立,并已成功实施了ACH家系的PGD。【归纳】所有已随访或复检的结果均显示:所有降生的胎儿的表型均完全正常,其基因型与表现型以及与产前诊断的结果均完全相符。结论:（1）基因诊断是揭示患者发病的分子机制、达到确诊和分型的最有效、最准确的诊断技术;（2）产前基因诊断对高危胎儿的确诊和取舍来说,不但十分必要,而且行之有效。进行产前基因诊断时,一般需有先证者且病因已经阐明,但特殊情况下可以不需

关键词： Hurler综合征 Hunter综合征 Sanfilippo综合征B亚型 Morquio综合征A亚型 Maroteaux-Lamy综合征软骨发育不全软骨发育低下致死性侏儒症Ⅰ型假性软骨发育不全迟发性脊椎骨骺发育不良先天性脊柱骨骺发育不良成骨不全短肋多指(趾)综合征 IDUA基因 IDS基因 NAGLU基因 GALNS基因 ARSB基因 FGFR3基因 COMP基因 SEDL基因 COL2A1基因 COL1A1基因 COL1A2基因 PPIB基因 WNT1基因 DYNC2H1基因 SRY基因 Amelogenin基因新突变致病性鉴定产前基因诊断植入前遗传学诊断 ARMS DHPLC STR RE DNA Sequencing

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