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新型肿瘤靶向基因工程抗体

新型肿瘤靶向基因工程抗体

引用

2014医学科学前沿暨第三届个体化治疗与抗肿瘤药物研究新趋向研讨会

作者：李博华第二军医大学肿瘤研究所上海

在癌症的治疗中,单克隆抗体发挥着越来越重要的作用,显示出良好的应用前景.本次主要介绍研制的以CD20、OPN和ErbB2为靶标的新型肿瘤靶向基因工程抗体.1997年,抗CD20单抗Rituximab获美国FDA批准上市,用于治疗B细胞非霍奇金氏淋巴瘤.尽管R... 详细信息

在癌症的治疗中,单克隆抗体发挥着越来越重要的作用,显示出良好的应用前景.本次主要介绍研制的以CD20、OPN和ErbB2为靶标的新型肿瘤靶向基因工程抗体.1997年,抗CD20单抗Rituximab获美国FDA批准上市,用于治疗B细胞非霍奇金氏淋巴瘤.尽管Rituximab在临床治疗中已显示出较好的疗效,仍有约52％的病人对治疗不产生反应.为了研制更为有效的CD20抗体制剂,率先培育出Rituximab与CD20的复合物晶体并且解析了该复合物的高分辨率三维晶体结构.率三维晶体结构。在此基础上采用计算机辅助设计方法构建了具有不同亲和力的Rituximab突变体。研究有趣地发现其中一个Rituximab三点突变体表现出异常强烈的肿瘤细胞凋亡诱导活性，体内外实验进一步表明其可有效杀伤Rituximab耐药B淋巴瘤细胞。还设计构建出一种CD20四价基因工程抗体，其肿瘤细胞凋亡诱导活性较原二价抗体明显增强。体内免疫治疗实验结果进一步证实四价抗体的抗肿瘤作用明显强于两价亲本抗体。在此基础上进一步研制出了双特异性四价CD20抗体，其具有比以上单特异性四价CD20抗体更强的抗肿瘤活性。研制的以上CD20靶向抗体可能发展成为用于B细胞淋巴瘤治疗的抗体药物。OPN是一种具有多种功能的细胞基质蛋白，1A12是制备的抗OPN小鼠单抗，其可有效抑制肿瘤血管生成。采用计算机辅助设计对1A12进行了人源化改造，获得了人源化抗体hulA12。在此基础上，利用抗VEGF人源化抗体Bevacizumab和hulA12构建了一个抗VEGFA/OPN双特异性抗体VEGF/OPN-BsAbo VEGF/OPN-BsAb显示出比hulA12和Bevacizumab明显更强的抑制肿瘤血管生成的能力，能更加显著地抑制原发瘤生长和肿瘤肺转移。以上结果首次展示了组合抗VEGF和抗OPN治疗转移性肿瘤的良好应用前景。抗人ErbB2的人源化抗体Trastuzumab于1998年获得批准用于ErbB2高表达乳腺癌的治疗。但临床数据显示约70%的ErbB2过表达的乳腺癌患者对Trastuzumab治疗不产生反应，且大部分对Trastuzumab发生反应的患者也会在治疗开始1年内产生耐药。研究表明Trastuzumab不能完全抑制ErbB2异源二聚体激活途径，这可能是Trastuzumab耐药产生的重要原因。通过基因工程技术构建由靶向ErbB2不同表位的两个单抗(trastuzumab和pertuzumab)组成的双特异性抗体TPL。与Trastuzumab和Pertuzumab联用相比，TPL能够更为有效地阻断配体非依赖和配体依赖的ErbB2异源二聚体的形成。与此一致的是，TPL显示出比Trastuzumab和Pertuzumab联用明显增强的抑制ErbB2分子下游信号通路激活的作用。体内外抗肿瘤实验研究表明，TPL表现出远强于Trastuzumab/Pertuzumab联用的抗肿瘤活性，能够清除在裸鼠体内建立的Trastuzumab耐药的人乳腺癌移植瘤。研制的靶向ErbB2分子不同表位的双特异性抗体TPL可能发展成为用于治疗Trastuzumab耐药乳腺癌的新型抗体制剂。

关键词：肿瘤患者靶向治疗基因工程抗体疗效评价

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EGCG结构修饰衍生物抗肝癌及对蒽环类药物增效减毒作用的研究

EGCG结构修饰衍生物抗肝癌及对蒽环类药物增效减毒作用的研究

引用

2014医学科学前沿暨第三届个体化治疗与抗肿瘤药物研究新趋向研讨会

作者：李丽唐燕霞梁钢陈润丽付丽香广西医科大学药学院药理学教研室

EGCG可通过HIF-1α抑制肝癌细胞和新生血管生长，抑制蕙环类抗生素代谢，达到增敏减毒和逆转化疗药耐药等，但由于EGCG性质不稳定，脂溶性差，生物利用度低，体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高。为此本研究以EGCG为先导化合物... 详细信息

EGCG可通过HIF-1α抑制肝癌细胞和新生血管生长，抑制蕙环类抗生素代谢，达到增敏减毒和逆转化疗药耐药等，但由于EGCG性质不稳定，脂溶性差，生物利用度低，体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高。为此本研究以EGCG为先导化合物，对其进行结构修饰优化并探讨其修饰物对HIF-1α介导的抗肝癌作用。研究结果表明:1,EGCG乙基化衍生物YS和Y6体外抑制人肝癌细胞SMMC-7721和HepG2生长强于EGCG;2,EGCG结构修饰衍生物AcEGCG和Y6均能抑制血管生成，其中AcEGCG和Y6在体外抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制作用比EGCG强，对鸡胚新生血管生成抑制作用与EGCG无显著差异。3,EGCG乙基化衍生物Y6能够增效柔红霉素(DNR)对肝癌细胞增殖的抑制作用，提高DNR对肝癌细胞凋亡的诱导率，并且效果优于母体化合物EGCG。其乙基化衍生物Y6,AcEGCG和EGCG可不同程度地对抗DOX所致斑马鱼的心脏毒性，改善心脏形态、增加心脏搏出量，其中以EGCG乙基化衍生物Y6的减毒作用最强;AcEGCG和EGCG可以改善DNR所致心脏毒性小鼠的一般生长状况，不同程度降低小鼠心律失常发生率;抑制血清心肌酶ALT,AST,CK,CK-MB,LDH和α-HBDH活性，降低血清TNT-Hs水平，提高血清和心肌SOD活性，降低MDA含量。4、可抑制肝癌细胞在缺氧环境下HIF-lα,VEGF和CBR1表达，EGCG乙基化衍生物Y6及AcEGCG显著下调SMMC-7721肝癌细胞的HIF-lα, VEGF和CBR1蛋白表达，但低剂量对CBR1蛋白表达抑制作用不明显:对HepG2肝癌细胞的HIF-1 α和VEGF蛋白表达也有抑制作用，但对CBR1蛋白表达无显著影响;采用计算机软件对EGCG结构修饰衍生物进行分子对接及ADME性质预测，分子对接结果显示，对于靶蛋白HIF-1α和VEGFR，化合物的亲和力依次为Y6>Y5>AcEGCG>EGCG，对于靶蛋白CBR1，亲和力依次为Y6>Y5>EGCG>AcEGCG。5、ADME性质预测结果显示，亲脂性由大到小依次为Y6>Y5>AcEGCG>EGCG。可见衍生物与靶蛋白HIF-lα.VEGF和CBR1的亲和力比EGCG强，EGCG结构修饰衍生物的亲脂性大于EGCG。综上构效分析，EGCG的多个轻基被乙酞化和乙基化不仅亲脂性增大，同时对靶蛋白亲和力和抑制人肝癌细胞和血管生长及协同化疗药增敏减毒亦得到增强。

关键词：表没食子儿茶素没食子酸酯结构修饰衍生物抗肝癌作用蒽环类药物增效减毒机制

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新一代靶向酪氨酸激酶ALK抑制剂CT-707治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的研发

新一代靶向酪氨酸激酶ALK抑制剂CT-707治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的...

引用

2014医学科学前沿暨第三届个体化治疗与抗肿瘤药物研究新趋向研讨会

作者：彭勇孙颖慧黄园园韩蕴琪刘启超孙莹翟小峰唐佳赵胜许新合刘志华张慧李根沈宇于洪灏王树龙李春龙校登明罗鸿韩永信吴满刚刘希杰胡远东孔凡胜赵娜王鹤王欢北京赛林泰医药技术有限公司北京100195

目的:研发新一代较Crizotinib(克唑替尼)作用更强、能够对Crizotinib耐药和Crizotinib治疗诱导的ALK激酶突变体有高选择性抑制用的ALK激酶抑制剂用于治疗非小细胞肺癌。方法:CT-707的设计和合成由公司内部独立完成(已经申请了专利保... 详细信息

目的:研发新一代较Crizotinib(克唑替尼)作用更强、能够对Crizotinib耐药和Crizotinib治疗诱导的ALK激酶突变体有高选择性抑制用的ALK激酶抑制剂用于治疗非小细胞肺癌。方法:CT-707的设计和合成由公司内部独立完成(已经申请了专利保护)。使用酶学方法检测CT-707对对ALK, FAK和PYK2激酶的体外选择性抑制作用，通过对92个蛋白激酶的筛选，分析了CT-707对其它蛋白激酶的抑制作用。在细胞水平，一方面通过细胞增殖试验检测CT-707对ALK, FAK/PyK2高表达系生长的抑制作用。另一方面，通过蛋白印记试验和其它相关实验分析了CT-707对肿瘤细胞的生长、粘附、迁移、和凋亡，ALK/FAK/PYK2介导的蛋白质磷酸化和信号传导进行了系统的分析。同时，用三个人源性裸鼠模型研究了CT-707的体内肿瘤在生长的抑制作用，以及它的体内药物代谢特征。CT-707在动物体内的浓度，采用液相色谱/串联质谱的方法进行分析，所有分析方法均经过方法学确证。动物种属包括大鼠和犬，在口服和静脉给药后对其血浆浓度进行检测，包括单次和重复给药。结果:研究发现CT-707对ALK激酶和它的突变体激酶的抑制活性较己被美国FDA批准并用于临床治疗ALK阳性非小细胞肺癌的Crizotinb作用更有效(IC50=3.8nM).CT-707对与肿瘤细胞的侵润性生长和转移密切相关的非受体酪氨酸激酶FAK和Pyk2(IC50<3nM)也具有显著的抑制作用。在细胞水平，CT-707和Crizotinib都对人源性肿瘤细胞系Karpas 299,SU-DHL-I和NCI-2228的生长有明显的抑制作用，CT-707对NCI-H2228以及Karpas 299细胞生长的抑制作用比分别比Crizotinib强3倍和6倍。进一步通过对ALK介导的信号传导通路的调节作用的研究发现，CT-707能够通过选择性的抑制Karpas 299肿瘤细胞ALK的自我磷酸化而抑制ALK激酶下游的基因转录调节蛋白Stat3和重要的细胞信号通路调节蛋白激酶ERK的磷酸化，从而在机理上阐述了CT-707通过靶向抑制ALK激酶介导的信号传导抑制ALK异常高表达的人源性肿瘤细胞体外的生长。在异体移植瘤模型中，CT-707比Crizotinib能够更明显地抑制人肿瘤细胞系NCI-H2228,Karpas 299和T47D在裸鼠体内的生长，并呈明显的剂量依赖关系。巧mg/kg和30 mg/kg口服连续给药11天以后，CT-707能够导致裸鼠异常高表达的人源性恶性肿瘤细胞Karpas-299,NCI-2228肿瘤组织的缩小和消失，CT-707的裸鼠最大耐受剂量250 mg/kg/天，相对于它的有效治疗剂量7.5 mg/kg/天，治疗安全指数是35倍。单剂量和多剂量药物代谢和药物动力学研究发现CT-707具有在在荷瘤鼠体内肿瘤组织高浓度分布的特点，CT-707的肿瘤生长抑制作用和血浆CT-707浓度，肿瘤组织ALK磷酸化密切相关，CT-707的血浆非蛋白质结合的药物浓度如果维持在4 nM以上或者肿瘤组织ALK磷酸化的抑制大于75％或者p-ALK/ALK小于0.25的时候，CT-707能够明显抑制人源性肿瘤细胞Kapars299在裸鼠体内的生长和导致肿瘤组织的缩小。CT-707具有良好的体外ADME特征和动物体内药代动力学性质。它在体外体内药代实验中都显示中等程度吸收，代谢和消除比较缓慢，适合一天一次的给药设计，比Crizotinib的每天两次更方便服用。CT-707代谢产物暴露量比较少，对代谢酶没有抑制或诱导作用，而Crizotinib对最主要的代谢酶3A4有抑制作用，相比较Crizotinib而言，CT-707更有利于临床联合用药。在毒性方面，CT-707在安全药理和致突变性试验中没有观察到显著毒性，而Crizotinib在安全药理和致突变性试验中均发现有显著毒性，因此CT-707在这联合用药和安全性方面较Crizotinib有优势。在一般毒性试验中发现CT-707的大鼠急毒MTD=600mg/kg,比格犬急毒MTD=1000mg/kg、大鼠4周长毒MTD=75mg/kg、比格犬4周长毒MTD=7.5mg/kg，有6倍以上的治疗安全窗口。结论:合成和发现了一个结构新颖、用于治疗人非小细胞肺癌的新一代ALK激酶抑制剂CT-707。CT-707在分子水平、细胞水平和对人源性肿瘤在裸鼠体内的生长有优异的抑制作用，其体内药物代谢和安全性方面均明显优越于Crizotinib。

关键词：非小细胞肺癌靶向酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼临床疗效

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