基于毒性测试替代策略的非动物方法的开发,从体外毒性数据预测体内的毒性发生,是目前毒理学领域对药物安全性测试的研究热点。然而,在风险评估中使用体外毒性数据并不简单。主要问题之一是来自体外模型的浓度-反应曲线需要转化为体内剂量-反应曲线。在毒理学风险评估中需要这些剂量-反应曲线,以获得确定人体安全暴露水平的出发点(point of departure,POD)。近期的科学进展促近了PBPK模型(Physiologically-based pharmacokinetic/toxicokinetic,PBPK/PBTK)的反向剂量测定(reverse dosimetry)法将体外浓度-效应曲线翻译成体内剂量-效应曲线,将关注的重点放在内部暴露和外部暴露(与身体接触的药物剂量)之间的关系中。通常情况下,PBPK模型基于化学物已知的外部暴露剂量来估计其在机体内各个部位所达到的浓度水平。这个过程被称为"正向剂量测定"。与毒性和机制研究结合起来,正向剂量测定法在风险评估中可以基于有效的组织暴露量而不是给药剂量来定义剂量-反应关系。不同于正向剂量测定,在评价环境化学物对公共健康的影响中,"反向剂量测定"将PBPK模型与暴露模式特征,蒙特卡罗(Monte Carlo,MC)分析和统计工具整合在一起,以估计化学物与人群中测量的生物监测数据一致的暴露分布。而在药物风险评估中,体外效应浓度被认为是在体内情况下会引起毒性的替代组织或血液中药物的浓度,并且使用PBPK模型来计算达到这些替代组织或血液中药物浓度所需的相应的药物剂量。据此预测的体内剂量-反应曲线,可以计算出用于风险评估的POD,如基准剂量(benchmark dose,BMD)或BMD的置信下限(BMDL,95%lower confidence limit of the benchmark dose)。反向剂量测定法将有助于实现基于人源细胞系的体外实验而不是基于动物的实验方法进行药物的风险评估。
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