G蛋白偶联受体(GPCRs)是最大的细胞表面受体家族,也是一类最重要的药物靶点。近年来X晶体衍射和低温电子显微镜技术在GPCR结构测定中取得了重大突破。自2007年以来,已有300多个GPCR-配体复合物结构获得解析,涵盖约60种GPCR蛋白。这些晶体结构为靶向GPCR的合理药物设计提供了丰富的信息。在本工作中,我们发展了一种基于片段的策略,用于设计和发现靶向GPCR的新型配体。首先对GPCR-配体复合物结构进行分析,提取出两者结合界面上的特征作用模式(CIP)。然后以CIP作为参照,从一个预先构建好的分子片段与关键残基形成的作用模式库中搜索相似的作用模式,从而筛选得到能够与GPCR结合的分子片段。最后,使用全新分子设计软件Auto T&T2将结合界面上临近的分子片段进行组装获得新的化学结构。这一设计策略在三个GPCR蛋白(β-AR,m ACh R和GCGR)体系上进行了实验验证。基于设计获得的新分子,我们从商业化合物库中购买了近100个候选化合物,并在细胞水平测定了它们的生物活性。超过40个化合物表现出对一个或多个GPCR蛋白激动活性的抑制,总成功率大于40%。这表明我们所提出的计算方法能够为基于结构的GPCR配体分子设计提供有效的解决方案。
With the advent of the era of bioinformatics and artificial intelligence (AI), the bioinformatics-facilitated drug discovery (especially the discovery of novel therapeutic target) has attracted great interest from the...
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With the advent of the era of bioinformatics and artificial intelligence (AI), the bioinformatics-facilitated drug discovery (especially the discovery of novel therapeutic target) has attracted great interest from the researchers. In this report, I would like to introduce the most recent advances in my lab (Lab of Innovative Drug Research and Bioinformatics), which included:(1) the target big data and the construction of deep learning algorithm, and (2) the development of the target identification methods based on multiple OMICs data. Welcome to visit our website at:https://***/
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