药物雄性生殖毒性可影响成熟雄性动物的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一,常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑,在保障受试者安全的前提下,可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。根据ICH等三方制定的生殖毒性指导原则要求,并结合我国的现状,对国内生殖毒性研究策略和生殖毒性结果综合评估做出一些考虑。药物雄性生殖毒性研究中,对不同种类药物生殖毒性评价、三段生殖毒性试验组合评价、靶向生殖药物的安全性评价、基于作用机制的生殖毒性评价、生殖毒性与长毒整合评价、药物生殖毒性体外替代法研究和生殖毒性研究中的毒代动力学等研究基本策略和有关技术问题非常重要。在进行雄性生殖毒性综合分析和评价时,一套完整的常规毒性、生殖和发育毒性、PK资料,包括药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力;比较人和动物的PD、代谢和处置、药理学和毒性结果;预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。可获得的毒理学资料类型和范围取决于药物的生物学作用、可用的试验系统和其他因素。阳性结果的总结/综合分析:(1)评价升高风险的水平时考虑所有相关信号(包括非临床生殖和常规毒性资料、人和动物的PK/PD资料)。(2)应评价能影响与雄性生殖毒性阳性信号相关的担忧水平的因素。(3)重视资料的质量和类型。(4)用证据权衡法做出雄性生殖毒性的总体结论有三点:看起来不提高风险Does Not Appear to Increase Risk;可能提高风险May Increase Risk;预期提高风险Predicted to Increase Risk。
骨骼系统是人体重要组成部分。当前,药物骨毒性的安全性研究与肝、肾、心脏毒性等一般毒性相比较为薄弱,尤其是儿科人群用药的骨毒性安全问题。随着在新药研发过程中骨毒性问题的频频出现,骨毒性非临床安全性评价愈加受到重视。许多国内外非临床安全性评价原则均对骨骼系统毒性评价进行了描述,如:ICH S5（R2）Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products&Toxicity to Male Fertility、ICH S11 Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Paediatric Medicines、OECD 414 Prenatal developmental toxicity study、EPA Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3700 Prenatal Developmental Toxicity Study、FDA Guidance for Industry Nonc linical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products、CFDA儿科药品的非临床安全性评价一般原则等。上述指导原则均指出如果考虑出现骨代谢或结构异常时,需进行骨毒性指标检测。研究幼年动物的骨毒性问题时需要根据相关法规与指导原则进行试验设计,需考虑到幼年动物的种属选择问题、生长发育时期与人发育时期对应问题、初次给药与给药期的确定需要覆盖骨发育时间问题等。目前,常用的骨毒性检测主要包括:骨形态微结构指标、骨密度指标、骨代谢标志物三大类。骨形态微结构指标可分为骨小梁微结构形态指标和骨皮质形态学指标,前者主要包括:骨表面积、组织体积和骨体积主要反应骨量的多少;骨体积分数,是皮质骨和松质骨骨量评价常用指标,该指标升高表明合成代谢大于分解代谢;骨小梁数、骨小梁厚度、骨小梁分离度和骨小梁链接密度,主要用于评价骨小梁空间形态结构。后者主要包括:皮质骨总面积、皮质骨面积、皮质骨厚度、连接密度和总孔隙率,多用于骨质疏松的评价。常用检测方法为Micro CT、高分辨率CT和磁共振显微镜。骨密度指标包括骨矿含量和骨矿密度,可用于骨质疏松症诊断、骨折风险预测。常用检测方法为双能X线吸收检测法,该方法是评价骨质疏松的金标准。骨代谢指标包括骨转化标志物和骨代谢调控激素。前者有两种类型一是骨形成标志物包括:碱性磷酸酶、血清骨钙素、血清骨特异性碱性磷酸酶、血清Ⅰ型原胶原C端前肽和血清Ⅰ型原胶原N端前肽,反映骨形成及成骨细胞活性状态;二为骨吸收标志物包括血清抗酒石酸酸性磷酸酶、血清Ⅰ型胶原C末端肽交联与N末端肽交联、尿吡啶啉、尿脱氧吡啶啉,反应骨吸收水平及破骨细胞活性。目前惟一被国际骨质疏松基金会和国际临床化学和实验室医学联合会推荐的敏感性相对较好的骨转化标记物是血清Ⅰ型原胶原N端前肽（PⅠNP）和血清Ⅰ型胶原C末端肽交联（β-CrossLaps）。骨调控激素主要为甲状旁腺激素、降钙素、1,25（OH）VD。因此,进行幼年动物骨毒性非临床安全性评价时,首先应该设计合理的试验方案,继而根据药物作用机制和相关作用靶点选择敏感、准确的检测指标进行骨毒性评价,必要时候几种评价方法应该综合使用。
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