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作者：蒋伟何卓凯蔡锐陈秋秋徐倩岚胡映孔祥芸唐华英冯凯华桂林医学院

(1)课题来源与背景：鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是我国南方一种非常常见的恶性肿瘤,其发病和环境、遗传学、表观遗传学、EB 病毒感染有密切联系。由于放疗或放化疗的联合应用,近年来,鼻咽癌患者 5 年生存率由 61%提高至 7... 详细信息

标准号: 2200210367

(1)课题来源与背景：鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是我国南方一种非常常见的恶性肿瘤,其发病和环境、遗传学、表观遗传学、EB 病毒感染有密切联系。由于放疗或放化疗的联合应用,近年来,鼻咽癌患者 5 年生存率由 61%提高至 73%, 但是仍有 20%-30%的患者发生复发和远处转移,导致治疗失败。究其原因, 是我们对肿瘤发病机制及特点仍缺乏深入的认识。已有研究表明,肿瘤细胞在有氧条件下高速糖酵解,组织中葡萄糖经酶催化降解产生大量乳酸及少量 ATP 的过程,（即“Warburg 效应”）是肿瘤的重要特征,其目的是为了满足肿瘤细胞对营养物质和能量的需求,维持自身的存活和增殖。肿瘤糖酵解活跃程度与肿瘤细胞增殖和凋亡调节和侵袭性密切相关。肿瘤糖酵解过程不仅包括多个糖酵解关键限速酶（HK2、PMK2、PGI）、致癌/抑癌基因（c-Myc 、p53）及其他多条癌症相关通路（Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt）调控,也包括表观遗传学共同作用的结果（DNA 甲基化、miRNA 的调控）。因此,在肿瘤发生和发展机制以及肿瘤诊断和治疗的研究中糖酵解一直是个热点。然而,肿瘤糖代谢重塑的分子基础和确切机制尚未完全阐明。更加迫切的是,目前关于鼻咽癌细胞糖酵解的研究报道却极其少见。我们课题组一直致力于鼻咽癌的表观遗传学改变与肿瘤发生发展的分子机制的研究。在前期全基因组甲基化的研究中,我们发现 miRNA-9 家族在鼻咽癌组织中存在高甲基化（Jiang W（第一作者）, Mol Cancer Ther. 2015）,在鼻咽癌细胞中表达失活,其中 miRNA9-1 过表达后有明显抑制鼻咽癌细胞增殖的趋势,且参与了鼻咽癌细胞糖酵解的调控。到目前为止,miRNA9-1 的生物学功能相关研究还未见报道,miRNA9-1甲基化状态的改变与鼻咽癌糖酵解存在相关性更是一个新的发现。（2）研究目的与意义：① 阐明 miRNA9-1 甲基化状态及在鼻咽癌中生物学功能 ② 阐明 miRNA9-1 调控鼻咽癌细胞糖酵解的机制 ③ 验证 miRNA9-1 作为鼻咽癌预后标志物的临床价值。（3）主要论点与论据：活跃的糖酵解代谢是恶性肿瘤细胞显著的生化特征。鼻咽癌是我国南方的高发肿瘤,但鼻咽癌细胞糖酵解的研究报道却极少见。前期研究中我们利用甲基化芯片检测发现鼻咽癌组织中miRNA9-1启动子区存在高甲基化且表达缺失,过表达miRNA9-1可显著抑制细胞增殖,降低肿瘤细胞糖酵解活性。据此提出：“甲基化修饰的miRNA9-1可调控鼻咽癌细胞糖酵解活性”的假说。为阐明该假说,本研究将进一步明确miRNA9-1启动子甲基化与表达水平的关系,阐明miRNA9 -1的生物学功能,通过干扰或重建miRNA9-1表达,观察肿瘤细胞在糖酵解相关方面的变化,明确miRNA9-1对肿瘤糖酵解的调控作用;进而研究主要能量相关通路在miRNA9-1上述调控作用的活化情况,验证miRNA9-1表达及甲基化状态作为预后标志物的临床价值。该研究将为鼻咽癌开展针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗提供理论（4）创见与创新：① 我们利用全基因组甲基化芯片筛查发现 miRNA9-1 的表达受启动子区甲基化的影响,初步的功能学研究证实 miRNA9-1 在鼻咽癌的发生发展中起负性调控作用,该发现具有很强的原始创新性。 ②阐明甲基化沉默的 miRNA9-1 促进鼻咽癌细胞糖酵解的分子机制,是开创性的研究。 ③本研究中通过在随机分组的大样本临床病例中检测 miRNA9-1 的表达及甲基化水平,分析其与鼻咽癌预后的临床价值,将是一个大规模的转化医学研究。（5）社会经济效益,存在的问题：世界上40%的鼻咽癌发生于中国,又以广东、广西省等华南地区最为高发。在现行诊疗模式下,5年局部复发转移率仍有 21%。本申请项目旨在 TNM 临床分期基础上,力争发现新的分子指标,提高对鼻咽癌复发转移风险的预测能力,通过筛选出高失败风险病例并有针对性的制定“个体化”治疗方案,避免“陪治”、减轻患者负担和节约医疗资源具有重要意义。（6）历年获奖情况：无。

关键词：鼻咽癌表观遗传学肿瘤治疗

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恩替卡韦预防鼻咽癌治疗中乙肝病毒再激活的临床研究

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中国药房 2016年第11期27卷 1507-1510页

作者：李思维白雪何卓凯赵博柳正春刘光华桂林医学院附属医院放疗科广西桂林541004 桂林医学院第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科广西桂林541199

目的:探讨恩替卡韦对鼻咽癌治疗中乙肝病毒(HBV)再激活的预防作用。方法:选择2010年5月-2012年7月于桂林医学院附属医院住院的乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阳性鼻咽癌患者87例作为研究组,2005年5月-2007年1月于该院住院的HBV-DNA阳性... 详细信息

目的:探讨恩替卡韦对鼻咽癌治疗中乙肝病毒(HBV)再激活的预防作用。方法:选择2010年5月-2012年7月于桂林医学院附属医院住院的乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阳性鼻咽癌患者87例作为研究组,2005年5月-2007年1月于该院住院的HBV-DNA阳性鼻咽癌患者79例作为对照组。对照组患者采用常规放化综合治疗方式,研究组患者在放疗或化疗前1周开始服用恩替卡韦分散片,每日0.5 mg,根据患者具体病情完成疗程。观察并比较两组患者临床转归情况、治疗前后血清HBV-DNA与丙氨酸转氨酶(ALT)水平变化、肝功能Child-Pugh分级情况。结果:研究组患者因HBV再激活导致的治疗中断率为3.45%,对照组为11.39%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后4周,研究组患者的HBV-DNA定量结果与ALT水平均较治疗前及对照组显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后的肝功能Child-Pugh分级比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:恩替卡韦预防性用药能够显著降低鼻咽癌治疗中HBV再激活率。

关键词：恩替卡韦鼻咽癌乙肝病毒再激活乙肝病毒脱氧核糖核酸

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鼻咽癌精准治疗的研究及应用

鼻咽癌精准治疗的研究及应用

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作者：蒋伟蔡锐陈秋秋张荣君唐华英黄辉何卓凯刘美莲石云华王艳桂林医学院附属医院

鼻咽癌是中国最常见的头颈部恶性肿瘤，广西是鼻咽癌发病率最高的地区之一，该疾病给社会造成巨大经济负担及社会劳动力损失，严重威胁人民生命健康。在该项目开展以前，鼻咽癌主要依靠临床分期决定治疗策略，采用标准放化综合治疗。中... 详细信息

标准号: 1800100005

鼻咽癌是中国最常见的头颈部恶性肿瘤，广西是鼻咽癌发病率最高的地区之一，该疾病给社会造成巨大经济负担及社会劳动力损失，严重威胁人民生命健康。在该项目开展以前，鼻咽癌主要依靠临床分期决定治疗策略，采用标准放化综合治疗。中晚期患者生存率仅为59％，严重放射性损伤发生率极高，患者生活质量差。项目组在桂林市科学研究与技术开发计划项目、国家自然科学基金、广西壮族自治区自然科学基金、广西医学科学实验中心开放基金的资助下，依托桂林医学院实验室优越的研究条件，在鼻咽癌精准化治疗方面进行了系统研究，取得了如下成果：运用高通量技术检测了鼻咽癌组织的DNA甲基化状态，首次描绘了鼻咽癌的全基因组甲基化图谱，发现特定的6个基因启动子DNA甲基化组合可以作为判定鼻咽癌患者预后的分子指标；证实了DNA甲基化与鼻咽癌细胞放射敏感性有密切关系；发现甲基化沉默的SFRP1基因通过Wnt/β-catenin通路促进了鼻咽癌细胞的增殖和转移，低表达的SFRP1是鼻咽癌的不良预后因素，为鼻咽癌的精准化治疗提供了重要的理论依据。肿瘤治疗学领域，4篇SCI论文，最高IF5.579。明确了中晚期鼻咽癌患者可以从诱导化疗联合单纯放疗中获益，发现局部中晚期鼻咽癌同期放化疗后的辅助化疗不能改善生存，却增加了毒副反应，从而避免了过度治疗，创建了全新的鼻咽癌精准化放射治疗及化疗体系。肿瘤治疗学领域，2篇SCI论文，最高IF5.008。发明放疗保护颈部皮肤病服专利，提出了在鼻咽癌患者中采取心理干预治疗的重要性，改善了患者的心理状态，提高了治疗依从性及疗效，为广大患者带来福音。肿瘤治疗学领域，2篇SCI论文，IF2.212；专利号：ZL201520041270.7。以上创新的综合应用提高了鼻咽癌预后的预测，创建了全新的鼻咽癌精准化放疗治疗体系，确立了适合中国鼻咽癌患者的精准化综合治疗模式，将广西鼻咽癌5年生存率由59％提高到71％,大幅度降低了严重的放射性损伤，提高患者的依从性，降低患者的治疗费用，极大地改善了患者的生活治疗。研究成果已经在中国21家综合医院运用2年以上，拥有良好的治疗效果及口碑。项目拥有国家实用新型专利1项，共发表SCI论文8篇，总影响因子（IF)20，大于5的有2篇。项目组成员先后于广西肿瘤年会、放疗年会上作鼻咽癌精准治疗的专题报告，极大地促进了鼻咽癌精准化治疗水平的提高，使该区在该领域处于国际先进水平，推动了该区鼻咽癌精准化治疗的发展。

关键词：鼻咽癌综合治疗肿瘤治疗

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鼻咽癌放疗后复发早期影像学检测的初步研究

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华夏医学 2015年第3期28卷 103-105页

作者：何卓凯刘美莲桂林医学院附属医院放射治疗科广西桂林541001

鼻咽癌是我国南方地区最为常见的头颈部恶性肿瘤,根治性放疗是其标准治疗手段,放疗后的局部纤维化或形成的瘢痕组织与肿瘤治疗后早期复发难以鉴别。既往临床通过鼻咽镜组织活检明确肿瘤有无早期复发,但因其有创性、检查周期长等原因,不... 详细信息

鼻咽癌是我国南方地区最为常见的头颈部恶性肿瘤,根治性放疗是其标准治疗手段,放疗后的局部纤维化或形成的瘢痕组织与肿瘤治疗后早期复发难以鉴别。既往临床通过鼻咽镜组织活检明确肿瘤有无早期复发,但因其有创性、检查周期长等原因,不能为部分患者所接受。

关键词：鼻咽癌头颈部恶性肿瘤放射性治疗影像学检测

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宫颈癌术后调强放射治疗配合同期化疗的临床观察

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华夏医学 2014年第5期27卷 4-8页

作者：刘美莲赵博白雪黄辉何卓凯蔡锐桂林医学院附属医院放疗科广西桂林541001

目的:探讨宫颈癌术后患者调强放射治疗配合同期化疗的临床疗效。方法:宫颈癌术后患者62例分为实验组32例釆用调强放射治疗;对照组30例釆用普通常规放疗。观察两组患者治疗效果及早期放化疗副反应的发生情况。结果:放疗后6个月实验组有... 详细信息

目的:探讨宫颈癌术后患者调强放射治疗配合同期化疗的临床疗效。方法:宫颈癌术后患者62例分为实验组32例釆用调强放射治疗;对照组30例釆用普通常规放疗。观察两组患者治疗效果及早期放化疗副反应的发生情况。结果:放疗后6个月实验组有效率为100.0%,对照组为96.7%,两组差异无统计学意义;两组下消化道、血液学的急性放射损伤严重程度差异无统计学意义;实验组皮肤、泌尿系急性放射损伤严重程度比对照组轻,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。结论:宫颈癌术后患者调强放射治疗配合同期化疗的近期疗效满意,可以减少急性放射性损伤,泌尿系统副反应较少,对放射区域的皮肤保护好。

关键词：宫颈癌调强放射治疗放射治疗化学治疗副作用

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三氧化二砷对人脑胶质瘤SHG44细胞增殖的抑制作用

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医药导报 2014年第1期33卷 34-38页

作者：黄辉蒋宏玲刘芬菊白雪何卓凯蔡锐张荣君赵博刘美莲桂林医学院附属医院放疗科桂林541001 桂林医学院附属医院康复科桂林541001 苏州大学放射医学与公共卫生学院苏州215007

目的探讨三氧化二砷(As2O3)对人脑胶质瘤SHG44细胞增殖的抑制作用及其作用机制。方法采用噻唑蓝(MTT)法观察As2O3对SHG44细胞的增殖抑制率;激光共聚焦显微镜检测As2O3作用于SHG44细胞后细胞内活性氧自由基(ROS)水平变化。结果 As2O3对SH... 详细信息

目的探讨三氧化二砷(As2O3)对人脑胶质瘤SHG44细胞增殖的抑制作用及其作用机制。方法采用噻唑蓝(MTT)法观察As2O3对SHG44细胞的增殖抑制率;激光共聚焦显微镜检测As2O3作用于SHG44细胞后细胞内活性氧自由基(ROS)水平变化。结果 As2O3对SHG44细胞增殖具有明显抑制作用,随着As2O3浓度的升高和作用时间的延长,细胞的增殖抑制率升高,12μmol·L-1As2O3对SHG44细胞增殖的抑制率可达63.8%;As2O3可以明显提高SHG44细胞内ROS水平,其ROS水平随As2O3作用浓度的增高明显增高,具有浓度依赖关系。结论 As2O3能明显抑制SHG44细胞的增殖,抑制作用呈现剂量依赖性和时间依赖性,其机制与升高细胞内活性氧水平有关。

关键词：三氧化二砷胶质瘤 SHG44细胞抑制作用

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鼻咽癌远处转移研究的进展

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医学综述 2014年第6期20卷 1020-1022页

作者：李思维赵博张荣君何卓凯桂林医学院附属医院放疗科广西桂林541001

以放疗和放化疗为主的综合治疗模式是鼻咽癌的有效治疗方法,随着同期放化疗和调强放疗在鼻咽癌治疗中的广泛应用,鼻咽癌的局部控制率得到了明显的改善。远处转移成为鼻咽癌治疗失败的主要原因。如发生远处转移,疗效差,生存率低。早期预... 详细信息

以放疗和放化疗为主的综合治疗模式是鼻咽癌的有效治疗方法,随着同期放化疗和调强放疗在鼻咽癌治疗中的广泛应用,鼻咽癌的局部控制率得到了明显的改善。远处转移成为鼻咽癌治疗失败的主要原因。如发生远处转移,疗效差,生存率低。早期预测、合理评估鼻咽癌患者远处转移的风险,针对患者的个体情况选择合适的综合治疗方案,对提高鼻咽癌患者的临床疗效和延长生存时间有重要意义。

关键词：鼻咽癌远处转移研究

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Raf激酶抑制蛋白预测鼻咽癌放疗敏感性

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中华放射医学与防护杂志 2013年第4期33卷 380-383页

作者：李思维何卓凯白雪柳正春赵博刘美莲桂林医学院附属医院放疗科 541004

目的探讨鼻咽癌（NPC）肿瘤组织中Raf激酶抑制蛋白（RKIP）表达与NPC放疗敏感性的关系,评估其预测NPC患者放疗敏感性的价值.方法采用回顾性研究,收集病理确诊为NPC且初治时无远处转移及只接受根治性调强放疗的180例患者.以放疗开始5... 详细信息

目的探讨鼻咽癌（NPC）肿瘤组织中Raf激酶抑制蛋白（RKIP）表达与NPC放疗敏感性的关系,评估其预测NPC患者放疗敏感性的价值.方法采用回顾性研究,收集病理确诊为NPC且初治时无远处转移及只接受根治性调强放疗的180例患者.以放疗开始5年内鼻咽原发灶和（或）颈部转移灶的照射野内出现复发为放疗抗拒组,均有病理活检证实,且与放疗前病理类型相同；放疗开始5年内鼻咽原发灶和颈部转移灶射野内均未出现复发的NPC患者为放疗敏感组.两组患者以放疗敏感性密切相关的重要因素进行配对.免疫组织化学法检测所有入组患者在接受放疗前肿瘤组织的RKIP,分析其与放疗敏感性的关系.结果放疗敏感组及放疗抗拒组RKIP阳性表达率（80.0％与26.7％）及表达强度差异均有统计学意义（x2=12.498、51.429,P＜0.01）,且均与放疗抵抗呈负相关（r=-0.535、-0.344,P＜0.01）.RKIP判别放疗抵抗的指标敏感性80.0％,特异性73.3％,准确率77.2％,阳性预测值75.0％,阴性预测值78.6％,假阳性率26.7％,假阴性率20.0％.结论 RKIP与NPC放疗抵抗呈负相关,可作为一种NPC患者内在放射敏感性的初筛分子标记物,有待前瞻性研究进一步证实.

关键词： Raf激酶抑制蛋白鼻咽癌放射治疗敏感性

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66例脑转移瘤患者的生存因素分析

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华夏医学 2012年第4期25卷 474-477页

作者：刘美莲白雪黄辉何卓凯蔡锐桂林医学院附属医院放疗科广西桂林541001

目的:探讨脑转移瘤患者放射治疗的疗效。方法:分析66例脑转移瘤患者的临床资料。按性别、年龄、治疗方式、递归分隔分析(Recursive partitioning analysis,RPA)分级、原发肿瘤病理类型、脑转移瘤数目等分成不同类别,应用SPSS软件,进行... 详细信息

目的:探讨脑转移瘤患者放射治疗的疗效。方法:分析66例脑转移瘤患者的临床资料。按性别、年龄、治疗方式、递归分隔分析(Recursive partitioning analysis,RPA)分级、原发肿瘤病理类型、脑转移瘤数目等分成不同类别,应用SPSS软件,进行生存分析,筛选可能对预后有影响的指标。结果:单因素分析显示,生存期的提高与RPA分级Ⅰ级、年龄小于65岁、仅有单个脑转移瘤这3项因素显著相关,而与性别、放疗方式、病理类型无明显相关;应用COX比例风险回归模型,进行多因素生存分析,显示RPA分级和转移瘤数目是独立的生存预后因素;RPA分级结合不同放疗方式分组的单因素分析显示,各亚组的中位生存期有显著差异(P<0.01),对RPA分级相同的患者,全脑放疗联合三维适形瘤区推量可以获得更长的中位生存期。结论:RPA分级和转移瘤数目是接受放疗脑转移瘤患者的独立生存预后因素,全脑放疗联合三维适形瘤区推量可以延长生存时间。

关键词： RPA分级脑转移瘤全脑放射治疗三维适形放射治疗

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RPA分级对脑转移瘤全脑放疗联合三维适形瘤区推量致急性放射损伤的预测意义

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华夏医学 2012年第5期25卷 670-673页

作者：刘美莲白雪黄辉蒋伟何卓凯蔡锐桂林医学院附属医院放疗科广西桂林541001

目的:研究递归分隔分析分级对全脑放疗联合三维适形瘤区推量致急性放射损伤的预测价值。方法:85例脑转移瘤患者分成RPAⅠ、RPAⅡ两组,每组再分A组:全脑普通放射治疗组,照射剂量4 000cGy/20次;B组:全脑普通放射治疗联合三维适形瘤区推量... 详细信息

目的:研究递归分隔分析分级对全脑放疗联合三维适形瘤区推量致急性放射损伤的预测价值。方法:85例脑转移瘤患者分成RPAⅠ、RPAⅡ两组,每组再分A组:全脑普通放射治疗组,照射剂量4 000cGy/20次;B组:全脑普通放射治疗联合三维适形瘤区推量放疗组,瘤区推量至6 000cGy。比较各亚组间急性放射损伤的差异,评价RPA分级对放疗副反应的预测价值。结果:急性放射损伤RPAⅠA、RPAⅠB两组间差异无统计学意义;RPAⅡA组比RPAⅡB组、RPAⅠB组比RPAⅡB组损伤轻,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:RPA分级对脑转移瘤全脑放疗联合三维适形瘤区推量致急性放射损伤有预测价值。

关键词： RPA分级脑转移瘤全脑放射治疗三维适形放射治疗

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