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作者：王之冕北京协和医学院

学位级别：博士

研究目的白塞病(Beh?et's Disease,BD)是一种病因未明的慢性系统性血管炎,Th17细胞过度活化在BD发病中起关键作用。非编码长链RNA(long non-coding RNA,lncRNA)参与调节多种免疫反应,然而其在BD中的生物学意义和功能机制尚未得到广... 详细信息

研究目的白塞病(Beh?et's Disease,BD)是一种病因未明的慢性系统性血管炎,Th17细胞过度活化在BD发病中起关键作用。非编码长链RNA(long non-coding RNA,lncRNA)参与调节多种免疫反应,然而其在BD中的生物学意义和功能机制尚未得到广泛研究。本研究旨在阐明转录因子FOXO1及其相关lncRNA在BD中对Th17细胞的调控作用,以探究BD发病机制,寻找新的治疗靶点。研究方法收集BD患者和年龄性别匹配的健康对照(healthy control,HC)外周血样本,流式细胞术分析Th17细胞的比例差异,及其与BD器官受累和疾病活动的相关性。磁珠分选外周血初始CD4+T细胞,ELISA和流式细胞术比较BD和HC初始CD4+T细胞向Th17的分化能力,以及它们对中性粒细胞趋化、活化和凋亡抑制的影响。对初治活动BD患者和匹配HC(n=6)的初始CD4+T细胞进行基因芯片测序,利用差异基因筛选、功能和通路富集分析、转录因子共调控网络等生信分析确定与Th17分化相关关键因子FOXO1,并通过qPCR和Western blot分析进行验证。构建lncRNA-miRNA-mRNA调控网络,筛选FOXO1相关lncRNA及其共调控miRNA,并通过过双荧光素报告酶实验验证调控靶点,siRNA敲降和质粒过表达实验以验证功能。收集巴瑞替尼治疗前后的肠道BD患者(n=4)外周血,进行RNA-seq测序和生物信息学分析,寻找抑制Th17分化的关键作用通路。研究结果 BD患者外周血Th17细胞比例较HC升高,且与疾病活动度相关;同时BD初始CD4+T细胞向Th17亚群分化的能力增强,其培养上清对中性粒细胞的趋化作用、促进活化和抑制凋亡的能力增强。基因芯片测序和功能学实验表明,转录因子FOXO1在BD初始CD4+T细胞中表达下调,并且通过调控下游转录因子RORα影响体外诱导的Th17细胞分化水平。进一步基于转录组分析结果构建lncRNA和FOXO1共表达网络,筛选出关键基因lncRNA PIGL-217。挽救实验证实PIGL-217作为FOXO1的上游因子,间接调控体外诱导的Th17细胞比例。此外,PIGL-217在细胞质中的定位提示其可能作为miRNA海绵发挥功能。随后通过miRanda预测PIGL-miRNAs-FOXO1调控网络,其中miR-5008-5p在BD中表达上调,且受PIGL-217敲降调控。双荧光素酶报告基因实验表明,miR-5008-5p同时识别lncRNAPIGL-217和mRNA FOXO1的3' UTR区域。在初始CD4+T细胞中转染miR-5008-5p mimics显著降低了 FOXO1表达并促进Th17分化,这一过程可以通过PIGL-217过表达来挽救。另外,我们发现相比抗TNF-α治疗达到临床缓解的肠道BD患者,抗TNF-α疗效不佳者存在Th17细胞比例增高;巴瑞替尼治疗可通过抑制JAK-STAT、PI3K-AKT等多种关键信号通路,下调Th17/Treg比例,改善患者临床疗效,这一过程可能涉及FOXO信号通路激活。研究结论 BD患者外周血Th17细胞比例升高,且与疾病活动度相关。BD初始CD4+T细胞向Th17亚群分化的能力增强,活化中性粒细胞。BD初始CD4+T细胞中,下调的PIGL-217通过充当miR-5008-5p的海绵调控FOXO1靶基因表达,从而作为竞争性内源性RNA发挥作用,影响Th17细胞分化,潜在参与BD发病。

关键词：白塞病 Th17细胞 LncRNA FOXO1

来源：评论

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新型冠状病毒感染与白塞综合征患者疾病活动相关性研究

引用

中华临床免疫和变态反应杂志 2024年第1期18卷 8-15页

作者：刘烨玲王之冕敖懿源郁欣张孟昊王小欧刘金晶赵潺郑文洁中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室疑难重症及罕见病国家重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100730 中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院眼科中国医学科学院眼底病重点实验室

目的探讨新型冠状病毒(新冠)感染、新冠期间减停免疫抑制治疗和新冠疫苗接种对白塞综合征(Behçet’s syndrome,BS)患者疾病活动的影响。方法采用调查问卷,回顾性收集2022年12月1日至2023年1月31日期间BS患者的原发病特征和新冠感... 详细信息

目的探讨新型冠状病毒(新冠)感染、新冠期间减停免疫抑制治疗和新冠疫苗接种对白塞综合征(Behçet’s syndrome,BS)患者疾病活动的影响。方法采用调查问卷,回顾性收集2022年12月1日至2023年1月31日期间BS患者的原发病特征和新冠感染相关信息。构建泊松广义估计方程模型,比较新冠感染组和非感染组BS疾病活动发生率比(incidence rate ratio,IRR)。运用Logistic回归和线性回归,基于比值比(odds ratio,OR)评估免疫抑制治疗减停和疫苗接种对BS疾病活动、新冠病程及发热时长的影响。结果研究纳入228例感染新冠的BS患者和31例未感染新冠的BS患者,结果显示感染组BS患者疾病活动风险显著增加(校正后IRR=2.208,95%CI:1.713~2.845,P<0.001)。治疗减停及新冠疫苗接种均不影响原发病活动和新冠感染病程,但治疗减停增加患者发热时长(校正后OR=2.736,95%CI:1.447~5.175,P=0.003),而疫苗接种缩短发热时长(校正后OR=0.743,95%CI:0.602~0.917,P=0.006)。结论新冠感染显著增加BS疾病活动风险,治疗调整和疫苗接种可影响新冠发热病程。

关键词：白塞综合征新型冠状病毒感染疾病活动

来源：评论

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血管型白塞病的发病机制