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作者：王惠枢南方医科大学

学位级别：博士

右美托咪定(dexmedetomidine)是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂,具有中枢性抗交感和抗焦虑作用,能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿作用,对呼吸无明显抑制。自1999年美国FDA批准其用于ICU机械通气患者最初... 详细信息

右美托咪定(dexmedetomidine)是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂,具有中枢性抗交感和抗焦虑作用,能产生近似自然睡眠的镇静作用；同时具有一定的镇痛、利尿作用,对呼吸无明显抑制。自1999年美国FDA批准其用于ICU机械通气患者最初24h的镇静以来,已经在临床手术麻醉、围术期及重症监护室镇静镇痛等领域得到广泛的应用。国外有学者报道,右美托咪定可应用于烧伤患者的手术与换药,但其在烧伤领域的应用还不够广泛。右美托咪定对烧伤后机体病理生理过程的影响及相关机制目前也尚未完全阐明。心脏是机体的循环动力器官。有研究表明,严重烧伤后10min,心肌细胞骨架受损,30min至1h心肌血流量开始明显减少,心功能降低,肌钙蛋白漏出增多,病理形态出现明显变化,心肌细胞凋亡增加。这种即早出现的心肌损害不仅可引起心功能不全,还可能成为严重烧伤休克和全身组织器官缺血缺氧损害的重要启动因素。因此,针对烧伤后心肌损害机制的研究和如何防治严重烧伤后心肌损害一直是国内外学者的研究热点。右美托咪定的主要药理作用是降低交感神经系统的兴奋性,削弱应激反应,减少应激激素的分泌,并预防围术期心肌缺血的发生。国外有研究表明,右美托咪定预处理可减轻心肌缺血再灌注损伤；国内也有学者研究发现,右美托咪定预处理可以减轻缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡。另外,还有大量基础研究表明,右美托咪定可以通过减轻机体炎症反应,产生器官保护作用。右美托咪定对烧伤后心肌损伤的影响及机制如何,目前尚不清楚。由于严重烧伤后心肌损害的机制包括：机体过度的应激反应、心肌细胞缺血缺氧、缺血再灌注损伤、失控性炎症反应、氧利用及能量代谢障碍等,并且心肌细胞出现不同程度的凋亡。因此,我们推测右美托咪定对烧伤后心肌细胞可发挥类似的保护及抗凋亡作用。目前,已有大量研究证实心肌细胞凋亡是严重烧伤早期心功能损害的原因之一,但具体机制尚未完全阐明。传统的细胞凋亡途径主要包括死亡受体和线粒体途径,两者均通过诱导caspase级联反应激活caspase-3,导致细胞凋亡。近年的研究显示,内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)也与细胞凋亡密切相关。在ERS早期,细胞通过一系列蛋白表达调控----未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)以恢复内质网稳态；但如果ERS持续而严重,则激活凋亡通路而诱发细胞凋亡。有研究表明,减轻ERS的药物或者措施可以减少缺血再灌注损伤引起的心肌损伤及凋亡。如果右美托咪定能减轻烧伤后心肌损伤,其机制是否与影响心肌细胞凋亡有关?是否有涉及ERS介导的凋亡通路?这些均有待进一步研究探讨。 ERS是真核细胞内自我保护机制的一种反应,对维持细胞内环境稳态具有重要作用,其过程及介导凋亡的通路十分复杂。葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein78, GRP78)是内质网分子伴侣,是UPR反应的标志分子之一,也是调控ERS的关键分子之一。没有未折叠或错误折叠蛋白质时,GRP78能结合并抑制内质网应激的特殊感受器,一旦出现未折叠蛋白质,GRP78就从感受器上移位到未折叠蛋白上,使感受器得以激活。蛋白激酶R样内质网激酶(PKR-Like ER kinase, PERK)是内质网应激最重要的感受器。ERS时,与PERK结合在一起的GRP78由于位移到大量的未折叠和错误折叠蛋白质上,而使得PERK蛋白暴露,进而发生二聚化和自身磷酸化。磷酸化的PERK又使得内质网外侧的eIF2a发生磷酸化修饰,从而使得蛋白质合成启动过程暂停,缓解了蛋白质的进一步堆积。如果ERS持续存在,磷酸化的PERK则通过ATF4激活下游的相关凋亡通路,诱导细胞凋亡。因此,GRP78与P-PERK表达的上调标志着ERS的发生,并且可以反映ERS激活的程度。C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)是ERS特异的转录因子,是ERS发挥介导细胞凋亡功能的最主要蛋白。正常情况下,CHOP表达十分低下,当ERS持续剧烈存在时,IRE1、PERK、ATF6的活化均对CHOP产生诱导,促使其激活,并大量表达,从而诱导细胞凋亡,其中PERK通路与CHOP的活化关系最为密切,因为PERK-eIF2a-ATF4是CHOP蛋白表达所必须的复合物。Caspase-12是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族成员之一,位于内质网膜胞质一侧。Caspase-12只有被激活后才发挥介导凋亡的作用。目前相关研究表明,有三种途径可以激活Caspase-12:IRE1途径,m-钙蛋白酶途径和Caspase-7途径,而这三种途径均与ERS有关。烧伤后心肌细胞ERS的具体过程尚未完全阐明,右美托咪定对上述ER

关键词：右美托咪定凋亡烧伤心肌损伤内质网应激

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不同程度急性等容性血液稀释对家兔心肌酶学TNF-a的影响及其相关性研究

不同程度急性等容性血液稀释对家兔心肌酶学TNF-a的影响及其相关...

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作者：王惠枢福建医科大学

学位级别：硕士

目的观察急性等容性血液稀释(actue normovolemic hemodilution ,ANH)对家兔心肌酶学与TNF-α的影响,初步探讨不同程度急性等容性血液稀释对家兔心脏的损伤情况。方法24只家兔随机分为4组(n=6),其中正常对照组(Ⅰ组)不进行血液稀释,其余... 详细信息

目的观察急性等容性血液稀释(actue normovolemic hemodilution ,ANH)对家兔心肌酶学与TNF-α的影响,初步探讨不同程度急性等容性血液稀释对家兔心脏的损伤情况。方法24只家兔随机分为4组(n=6),其中正常对照组(Ⅰ组)不进行血液稀释,其余3组血液稀释的目标Hct分别为24%(Ⅱ组)、18%(Ⅲ组)、12%(Ⅳ组)。分别于ANH前(T0),ANH模型建立后2小时(T1),4小时(T2),8小时(T3)检测家兔血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脱氢酶(LDH)的浓度。结果Ⅳ组T3时的血浆CK浓度较基础值明显升高(P<0.05)且明显高于同一时点的其余三组(P<0.05)。Ⅳ组T2、T3时的血浆CKMB浓度较基础值明显升高(P<0.05)且与同一时点的其余三组比较均有统计学差异(P<0.05)。Ⅳ组T1至T3时的血浆LDH浓度均较基础值明显升高,并呈现递增趋势(P<0.05);各实验组(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组)T3时的血浆LDH浓度均较对照组(Ⅰ组)T3时升高,且随稀释程度的加深而递增(P<0.05)。Ⅲ组T2和T3时以及Ⅳ组T1至T3时的血浆TNF-α浓度均较基础值升高(P<0.05),且与同一时点的其余三组比较有统计学差异(P<0.05)。结论常温、有创条件下家兔可耐受8小时以内目标Hct为24%的ANH;当ANH目标HCT为18%时,家兔在4小时内出现了机体炎症反应,但8小时内观察不到心肌损伤;目标Hct为12%的ANH使家兔在2小时内就出现炎症反应,心肌酶学随后升高,但8小时内心脏仍处于代偿范围,血流动力学保持稳定。

关键词：等容性血液稀释红细胞压积肌酸激酶肌酸激酶同工酶乳酸脱氢酶肿瘤坏死因子

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右美托咪定对严重烫伤大鼠心肌细胞PERK信号通路的影响

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中华麻醉学杂志 2016年第7期36卷 819-822页

作者：王惠枢张良成徐世元福建医科大学附属协和医院麻醉科福州市350001 南方医科大学附属珠江医院麻醉科广州市510282

目的探讨右美托咪定对严重烫伤大鼠心肌细胞蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）信号通路的影响。方法健康成年雄性sD大鼠24只，体重220—280g，采用随机数字表法分为3组（n=8）：对照组（c组）、严重烫伤组（s组）、烫伤＋右美托咪定组（D... 详细信息

目的探讨右美托咪定对严重烫伤大鼠心肌细胞蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）信号通路的影响。方法健康成年雄性sD大鼠24只，体重220—280g，采用随机数字表法分为3组（n=8）：对照组（c组）、严重烫伤组（s组）、烫伤＋右美托咪定组（D组）。将大鼠背部浸入94℃热水中12S，制备30％体表面积Ⅲ度烫伤模型。D组烫伤后即刻腹腔注射右美托咪定30μg／kg（2μg／m1）。烫伤后12h时，取心肌组织，观察心肌病理学结果，测定细胞凋亡指数，采用Western blot法检测心肌组织C／EBP同源蛋白（CHOP）、PERK、磷酸化PERK（p-PERK）的表达，计算p-PERK／PERK比值。结果与c组比较，s组和D组心肌细胞凋亡指数升高，CHOP表达上调，PERK和P—PERK表达上调，p-PERK／PERK比值升高（P〈0．05）；与s组比较，D组心肌细胞凋亡指数降低，CHOP表达下调，PERK和p-PERK表达下调，p-PERK／PERK比值降低（P〈0．05），心肌病理学损伤减轻。结论右美托咪定抑制严重烫伤大鼠心肌细胞凋亡的机制与抑制PERK信号通路有关。

关键词：右美托咪啶烧伤心肌细胞凋亡内质网应激

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急性等容血液稀释对心脏的影响

急性等容血液稀释对心脏的影响

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第十一次长江流域暨华东六省一市麻醉学术会议

作者：王惠枢张小霓福建医科大学附属第一医院麻醉科 350005

本文研究了急性等容血液稀释对心脏的影响。文章围绕等容血液稀释对心脏血流动力学的影响、等容血液稀释对心肌细胞的影响、等容血液稀释复合其他因素对心脏的影响等问题进行了论述。

关键词：临床麻醉血液稀释心脏机能

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曲美他嗪对过度训练大鼠心肌损伤的预防作用研究

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福建医药杂志 2013年第3期35卷 71-72,149页

作者：张思多王惠枢福建医科大学附属协和医院干部病房福州350001

目的观察曲美他嗪对过度训练所致大鼠心肌损伤的预防作用。方法雄性Wistar大鼠56只,体重200～220g,随机分为3组:对照组(n=8)、过度训练组(n=24)和曲美他嗪组(n=24)。曲美他嗪组给予曲美他嗪灌胃,10mg/(kg.d),连续2周,对照组和过度训练... 详细信息

目的观察曲美他嗪对过度训练所致大鼠心肌损伤的预防作用。方法雄性Wistar大鼠56只,体重200～220g,随机分为3组:对照组(n=8)、过度训练组(n=24)和曲美他嗪组(n=24)。曲美他嗪组给予曲美他嗪灌胃,10mg/(kg.d),连续2周,对照组和过度训练组给予等体积生理盐水灌胃。过度训练组、曲美他嗪组采用游泳至力竭法,建立过度训练致大鼠心肌损伤模型,对照组不做任何运动处理,分别于过度训练后即刻、6、24h检测血清肌钙蛋白I(cTnI)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)浓度;运用原位末端转移酶标记(TUNEL)法检测心肌凋亡细胞。结果与对照组比较,过度训练组和曲美他嗪组过度训练后即刻、6、24h血清cTnI、MDA浓度升高(P<0.05),血清SOD浓度降低(P<0.05),过度训练后即刻出现少量心肌细胞凋亡(P<0.05),过度训练后6、24h心肌细胞凋亡数量显著增加(P<0.05);与过度训练组比较,曲美他嗪组过度训练后即刻、6、24h时血清cTnI、MDA浓度降低,血清SOD浓度升高(P<0.05),过度训练后6、24h心肌细胞凋亡数量减少(P<0.05)。结论曲美他嗪可减轻过度训练大鼠所致心肌损伤,其机制可能与减轻机体氧化应激反应及心肌细胞凋亡有关。

关键词：曲美他嗪对过度训练大鼠心肌

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乌司他丁联合舒芬太尼预防性镇痛的临床应用

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福建医药杂志 2010年第1期32卷 34-36页

作者：王惠枢赖峻松福建医科大学附属协和医院麻醉科福州350001

目的观察开胸手术患者围术期应用乌司他丁联合舒芬太尼预防性镇痛的效果。方法拟在全身麻醉下行食管癌根治术患者45例,随机分为3组,每组15例:乌司他丁+舒芬太尼预防性镇痛组(A组)、舒芬太尼预防性镇痛组(B组)、对照组(C组)。3组患者快... 详细信息

目的观察开胸手术患者围术期应用乌司他丁联合舒芬太尼预防性镇痛的效果。方法拟在全身麻醉下行食管癌根治术患者45例,随机分为3组,每组15例:乌司他丁+舒芬太尼预防性镇痛组(A组)、舒芬太尼预防性镇痛组(B组)、对照组(C组)。3组患者快速静脉诱导后行气管插管,术中以七氟醚、丙泊酚、舒芬太尼、维库溴铵维持麻醉,术毕予连接自控静脉镇痛泵镇痛。观察并记录手术时间,术中舒芬太尼使用剂量,术后苏醒时间,苏醒后镇静评分,术后2、4、8、24、48h的生命征和VAS评分以及不良反应的发生情况。结果A组、B组患者术后2、4、8h的VAS评分低于C组(P<0.05);A组患者术后24、48h的VAS评分低于B组和C组(P<0.05)。结论开胸手术患者应用乌司他丁联合舒芬太尼预防性镇痛,镇痛时程长、疗效确切,镇痛效果优于单独使用舒芬太尼。

关键词：乌司他丁舒芬太尼镇痛

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不同剂量丙泊酚静脉注射在儿童腹部手术中的应用

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临床合理用药杂志 2021年第16期14卷 112-113页

作者：范崇玖许清秀王惠枢福建医科大学附属协和医院麻醉科福州市350001

目的比较不同剂量丙泊酚静脉注射在儿童腹部手术中的应用效果。方法回顾性选择2019年1-12月福建医科大学附属协和医院收治的行全麻下腹部手术的患儿60例作为研究对象,根据丙泊酚维持剂量不同分为A组、B组、C组,每组20例。A组给予舒芬太... 详细信息

目的比较不同剂量丙泊酚静脉注射在儿童腹部手术中的应用效果。方法回顾性选择2019年1-12月福建医科大学附属协和医院收治的行全麻下腹部手术的患儿60例作为研究对象,根据丙泊酚维持剂量不同分为A组、B组、C组,每组20例。A组给予舒芬太尼0.5~1.0μg·kg^(-1)·h^(-1)+注射用维库溴铵0.1 mg·kg^(-1)·h^(-1)+丙泊酚10 mg·kg^(-1)·h^(-1)麻醉,B组给予舒芬太尼0.5~1.0μg·kg^(-1)·h^(-1)+注射用维库溴铵0.1 mg·kg^(-1)·h^(-1)+丙泊酚15 mg·kg^(-1)·h^(-1)麻醉,C组给予舒芬太尼0.5~1.0μg·kg^(-1)·h^(-1)+注射用维库溴铵0.1 mg·kg^(-1)·h^(-1)+丙泊酚20 mg·kg^(-1)·h^(-1)麻醉。比较3组患儿麻醉诱导前(T0)、诱导后插管前(T1)、插管后即刻(T2)、切皮时(T3)、拔管时(T4)的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脑电双频指数(BIS)、皮质醇(Cor)水平。结果3组患儿HR均在正常范围内,其中B、C组患儿HR呈下降趋势,但B组明显较C组更稳定;A组患儿MAP波动大、变化频繁,B、C组MAP变化相对较小;A组患儿BIS在镇定状态中,B组、C组患儿各时点BIS在麻醉状态中;A组患儿Cor水平变化较频繁,B、C组Cor水平变化相对较稳定。结论全麻腹部手术患儿的麻醉维持中,丙泊酚15 mg·kg^(-1)·h^(-1)可保持良好的麻醉深度,获得满意的麻醉效果,有利于稳定患儿的心率、血压及应激反应。

关键词：腹部手术儿童丙泊酚剂量静脉注射

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急性高容血液稀释对严重烧伤家兔心肌损伤的影响

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中华麻醉学杂志 2015年第1期35卷 84-86页

作者：王惠枢张良成赖峻松范崇玖福建医科大学附属协和医院麻醉科福州市350001

目的评价急性高容血液稀释（AHH）对严重烧伤家兔心肌损伤的影响.方法健康成年家兔18只,体重2.0～ 2.5 kg,采用随机数字表法,将其分为3组（n=6）：对照组（C组）、烧伤组（B组）和AHH组.B组建立家兔40％体表面积Ⅲ度烧伤;AHH组建立烧... 详细信息

目的评价急性高容血液稀释（AHH）对严重烧伤家兔心肌损伤的影响.方法健康成年家兔18只,体重2.0～ 2.5 kg,采用随机数字表法,将其分为3组（n=6）：对照组（C组）、烧伤组（B组）和AHH组.B组建立家兔40％体表面积Ⅲ度烧伤;AHH组建立烧伤模型后静脉输注6％羟乙基淀粉130/0.4行AHH,目标Hct为25％.于AHH前（T0）、AHH后2 h（T1）、4h（T2）和8 h（T3）时记录左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室内压最大上升速率（＋dp/dtmax）和左心室内压最大下降速率（-dp/dtmax）,同时抽取股静脉血样,采用ELISA法检测血清肌钙蛋白I（cTnI）的浓度.于T3时处死家兔,取心肌组织,光镜下观察病理学结果.结果与C组比较,B组和AHH组T1-3时血清cTnI浓度和LVEDP升高,LVSP和＋dp/dtmax降低,B组T1-3时-dp/dtmax和AHH组T3时-dp/dtmax降低（P＜0.05）;与B组比较,AHH组T1-3时LVSP、＋dp/dtmax和-dp/dtmax升高（P＜0.05）,血清cTnI浓度和LVEDP差异无统计学意义（P＞0.05）,2组间病理学损伤程度无差异.结论 AHH不会加重严重烧伤家兔早期心肌损伤程度.

关键词：血液稀释烧伤心肌再灌注损伤

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普瑞巴林联合阿米替林治疗老年人带状疱疹后遗神经痛观察

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海峡预防医学杂志 2017年第4期23卷 105-107页

作者：张思多林楠董晓雯王惠枢福建医科大学附属协和医院福州350001

目的探讨普瑞巴林联合阿米替林治疗老年带状疱疹后遗神经痛(PHN)患者的临床疗效和不良反应。方法选取本院2016年1月至2017年3月收治的老年(≥60岁)带状疱疹后神经痛患者60例为研究对象,随机分为两组,治疗组给予盐酸阿米替林片与普瑞巴... 详细信息

目的探讨普瑞巴林联合阿米替林治疗老年带状疱疹后遗神经痛(PHN)患者的临床疗效和不良反应。方法选取本院2016年1月至2017年3月收治的老年(≥60岁)带状疱疹后神经痛患者60例为研究对象,随机分为两组,治疗组给予盐酸阿米替林片与普瑞巴林胶囊联合治疗,对照组给予盐酸阿米替林片治疗,比较两组患者疱疹区域疼痛减轻情况和不良反应发生情况。结果两组患者治疗前疼痛数字评分(NRS)类似;治疗组用药1、2、3、4周后NRS评分分别为(4.3±0.8)、(4.2±0.9)、(3.9±1.1)、(3.4±0.8)分,低于对照组的(5.2±1.3)、(5.0±1.1)、(4.8±0.9)、(4.3±1.0)分;两组患者不良反应发生率差异无统计学意义。结论普瑞巴林联合阿米替林治疗老年人PHN疗效较好,是有效、安全的治疗方案。

关键词：带状疱疹后遗神经痛老年人普瑞巴林阿米替林

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不同吸入浓度七氟醚预处理对脓毒症大鼠心肌细胞凋亡及炎性反应的影响

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南方医科大学学报 2014年第11期34卷 1680-1683页

作者：赖峻松张良成王惠枢林鹏焘陈文华福建医科大学附属协和医院麻醉科福建福州350001

目的观察不同吸入浓度七氟醚预处理对脓毒症大鼠心肌细胞凋亡及炎性反应的影响,初步探讨其心肌保护作用的可能机制。方法健康成年雄性SD大鼠40只,随机分为4组(n=10):对照组(C组)、LPS组(L组)、低浓度七氟醚预处理组(S1组)、高浓度七氟... 详细信息

目的观察不同吸入浓度七氟醚预处理对脓毒症大鼠心肌细胞凋亡及炎性反应的影响,初步探讨其心肌保护作用的可能机制。方法健康成年雄性SD大鼠40只,随机分为4组(n=10):对照组(C组)、LPS组(L组)、低浓度七氟醚预处理组(S1组)、高浓度七氟醚预处理组(S2组)。采用腹腔注射LPS方法制造大鼠脓毒症模型,并于LPS注射后12 h收集大鼠心肌及血液标本,光镜下观察心肌组织常规病理形态学改变,末端标记(TUNEL)法检测细胞凋亡,ELISA法检测大鼠血清肌钙蛋白(cTnI)含量及心肌组织肿瘤坏死因子(TNF-α)含量。结果与C组比较,L组、S1组、S2组大鼠血清cTnI水平、心肌细胞凋亡指数及TNF-α含量增加(P<0.05);与L组比较,S1组、S2组大鼠血清cTnI水平、心肌细胞凋亡指数及TNF-α含量减少(P<0.05);与S1组比较,S2组大鼠各项指标水平更进一步降低(P<0.05)。结论七氟醚预处理可浓度依赖性地减轻LPS引起的心肌损伤,其机制可能与减少心肌细胞凋亡及减轻心肌局部炎症有关。

关键词：七氟醚脓毒症心肌凋亡炎症

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