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实验动物与比较医学 2025年

作者：连辉姜艳玲刘佳张玉立谢伟薛晓鸥李健北京中医药大学中医学院组织胚胎教研室北京中医药大学东直门医院妇科

目的通过模拟排卵功能障碍型异常子宫出血（abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction,AUB-O）病因，建立异常子宫出血大鼠模型，为异常子宫出血病理机制研究及防治药物开发提供可靠的模型支持。方法将24只成年（10周龄）雌... 详细信息

目的通过模拟排卵功能障碍型异常子宫出血（abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction,AUB-O）病因，建立异常子宫出血大鼠模型，为异常子宫出血病理机制研究及防治药物开发提供可靠的模型支持。方法将24只成年（10周龄）雌性大鼠适应性饲养后随机分为正常对照组（6只），模型组（18只）。正常对照组在屏障环境中正常饲养；模型组在屏障环境中经背部行双侧卵巢摘除术，休养1周后开始造模用药，第1～3天每日大鼠皮下注射雌二醇0.5 mg，第4～7天每日大鼠皮下注射黄体酮5.0 mg，皮下序贯注射雌孕激素诱导子宫内膜增生，同时于第6天经大鼠背部相同切口向双侧子宫腔各注射0.5 mL大豆油诱导子宫内膜蜕膜化，于第8天行米非司酮灌胃（10 mg/kg）模拟孕激素撤退。模型组大鼠于孕激素撤退0 h、12 h、24 h、36 h和48 h动态取材，收集大鼠血清和子宫组织样本，同时完成正常对照组大鼠取材。造模期间持续观察大鼠动情周期和子宫出血情况，取材后行HE染色、ELISA血清性激素检测、免疫组化染色、TUNEL凋亡染色、Western blotting实验和转录组学测序对异常子宫出血大鼠模型进行评价。结果异常子宫出血大鼠表现为子宫出血、内膜剥脱损伤、复旧不全，内膜炎性细胞浸润，组织凋亡增强，基质、腺体、血管结构破坏。与正常对照组相比，异常子宫出血大鼠血清卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone,FSH）、雌二醇（estradiol,E2）和黄体生成素（luteinizing hormone,LH）水平显著升高（P<0.05），黄体酮（progestogen,PROG）水平无明显差异，血小板-内皮细胞粘附分子（platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31）标记的子宫内膜血管密度显著降低（P<0.05），血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在子宫内膜剥脱处表达增强，在基质血管周围表达显著下降（P<0.01），基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)在内膜损伤部位表达增强，在未剥脱基质和腺体处表达显著降低（P<0.01），内膜基质细胞凋亡显著增强（P<0.01），子宫组织中成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2,FGF2)、内皮素-1(endothelin-1,ET-1)的表达水平均显著下降（P<0.05）。经比较异常子宫出血大鼠与正常大鼠子宫组织的转录组测序结果，共筛选到4 723个差异表达基因，其中表达上调基因为2 191个，表达下调基因为2 532个，基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and gnomes,KEGG）途径富集分析显示差异基因显著富集在炎症、免疫凋亡、细胞信号转导、增殖分化、肌肉收缩等相关通路。结论采用雌、孕激素和米非司酮序贯给药模拟AUB-O的病因，可成功建立异常子宫出血大鼠模型。该模型子宫内膜损伤可能与炎症和凋亡相关，内膜血管收缩止血和再生能力异常，导致子宫内膜复旧不全，引发大鼠异常子宫出血。实验结果表明该大鼠模型与临床非结构性病因异常子宫出血病理特征相近，可以作为研究非结构性病因异常子宫出血病理机制以及防治药物的实验动物模型。

关键词：异常子宫出血动物模型大鼠蜕膜化复旧不全

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异常子宫出血大鼠模型的构建与评价

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实验动物与比较医学 2025年第2期45卷 130-146页

作者：连辉姜艳玲刘佳张玉立谢伟薛晓鸥李健北京中医药大学中医学院组织胚胎教研室北京100029 北京中医药大学东直门医院妇科北京100700

目的通过模拟排卵功能障碍型异常子宫出血(abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction,AUB-O)病因,建立异常子宫出血大鼠模型,为异常子宫出血病理机制研究及治疗药物开发提供可靠的模型支持。方法将24只成年(10周龄)雌性SD大鼠... 详细信息

目的通过模拟排卵功能障碍型异常子宫出血(abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction,AUB-O)病因,建立异常子宫出血大鼠模型,为异常子宫出血病理机制研究及治疗药物开发提供可靠的模型支持。方法将24只成年(10周龄)雌性SD大鼠适应性饲养后,随机分为正常对照组(6只)和模型组(18只)。正常对照组大鼠在屏障环境中正常饲养;模型组大鼠在屏障环境中经背侧入路行双侧卵巢切除术,休养1周后开始造模用药。模型组造模第1~3天每日每只大鼠背部皮下注射雌二醇0.5 mg,第4~7天每日皮下注射孕酮5.0 mg;同时于第6天经背侧相同手术切口向双侧子宫腔各注射0.5 mL大豆油,于第8天行米非司酮(10 mg/kg)灌胃,造模期间持续观察大鼠所处动情周期的阶段及其变化趋势。造模后48 h内观察并记录大鼠子宫出血情况,米非司酮灌胃后0、12、24、36、48 h模型组动态收集血清和子宫组织样本,正常对照组在36 h同时取材。取材后分别进行HE染色、血清性激素ELISA测定、免疫组织化学检测、TUNEL凋亡染色、蛋白质印迹检测、转录组学测序和生物信息学分析,对异常子宫出血大鼠模型进行综合评价。结果异常子宫出血大鼠表现为子宫出血,内膜剥脱损伤、复旧不全,内膜炎性细胞浸润、凋亡增强,间质、腺体和血管结构破坏。与正常对照组相比,异常子宫出血大鼠的血清卵泡刺激素、雌二醇和促黄体生成素水平明显升高(P<0.05);子宫内膜血管密度明显降低(P<0.05);血管内皮生长因子在子宫内膜剥脱处表达定性观察到明显增强,而在间质血管周围表达显著下降(P<0.01);基质金属蛋白酶-9在内膜损伤部位表达定性观察到明显增强,而在未剥脱间质和腺体处表达显著降低(P<0.01);子宫内膜间质细胞凋亡显著增强(P<0.01);成纤维细胞生长因子2和内皮素-1在子宫组织中的表达水平均明显下降(P<0.05)。比较异常子宫出血大鼠与正常大鼠子宫组织的转录组测序结果,共筛选到4723个差异表达基因,其中表达上调基因为2191个,表达下调基因为2532个;KEGG富集分析显示,差异基因显著富集在炎症、免疫凋亡、细胞信号转导、增殖分化和肌肉收缩等相关通路。结论采用雌激素、孕激素和米非司酮序贯给药模拟AUB-O病因的方法,可成功建立异常子宫出血大鼠模型。该模型的子宫内膜损伤与炎症和凋亡相关,病理表现受血管收缩和内膜再生能力异常影响。该大鼠模型具有与临床非结构性病因异常子宫出血相近的病理特征,可以作为研究病理机制和治疗方法的有效模型。

关键词：异常子宫出血动物模型大鼠蜕膜化复旧不全

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