检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：陳建儐臺灣大學

学位级别：碩士

严重急性呼吸系统综合症是一种具高度传染性和致命性的呼吸系统疾病。它是由一种在严重急性呼吸系统综合症爆发之前都没有被发现过的新型冠状病毒所造成的，即SARS冠状病毒。这种疾病於2003年爆发，且有近10%的疾病患者因此死亡。虽然... 详细信息

严重急性呼吸系统综合症是一种具高度传染性和致命性的呼吸系统疾病。它是由一种在严重急性呼吸系统综合症爆发之前都没有被发现过的新型冠状病毒所造成的，即SARS冠状病毒。这种疾病於2003年爆发，且有近10%的疾病患者因此死亡。虽然至今已经七年没有确诊病例，但是有研究显示蝙蝠是SARS冠状病毒的自然寄主，所以对於此疾病的再度爆发仍有疑虑。在开发对抗这种病毒的药物的过程当中，科学家发现SARS 3CL蛋白酶在病毒的复制过程当中扮演了非常重要的角色，也因此SARS 3CL蛋白酶的抑制也成为了一个非常重要的药物开发方向。根据先前的研究指出，吡啶化合物可以作为 SARS 3CL蛋白酶可逆抑制剂，一系列的嘧啶化合物也基於此基础上被合成。此外，我们实验室之前也应用高通量药物筛选发现了一些吡唑啉酮化合物可以同时有效的抑制3C和3CL蛋白酶。作为实验的延续，一系列的吡唑啉酮化合物也因此被合成。实验结果表明，其中一个嘧啶化合物能够有效的抑制SARS 3CL蛋白酶，且半抑制率为6.1μM。此外，其中一个吡唑啉酮化合物可以同时分别以8.4μM，及9.6μM的半抑制率有效地抑制SARS 3CL蛋白酶及柯萨奇B3 3C蛋白酶。流感病毒是一种单股负链的RNA病毒，同时它也是造成的季节性流感和流感大流行的罪魁祸首。血凝素和神经氨酸酶在流感病毒的生活史中扮演了非常重要的角色。其中，神经氨酸酶催化唾液酸的水解协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，因此抑制流感神经氨酸酶一个非常重要的药物开发方向。我们的实验室在之前的高通量药物筛选中发现，VK84可以以16.6μM的半抑制率，有效的抑制H5N1的神经氨酸酶。之後我们也根据电脑模拟的结果为VK84做了改进，合成了一系列的衍生物。 VK84是一种吡唑啉酮化合物，它的衍生物之一VK94经实验证明能以1.7μM证明能的半抑制率，有效的抑制H1N1神经氨酸酶。根据对接结果，我们发现VK94是一个非常有吸引力的和潜力可以进行改良的抑制剂，并且通过改良从而更有效的抑制神经氨酸酶。此外，为了提高高通量药物筛选准确度，并且从中节省资金和精力，我们应用了Catalyst 4.10这套软体建构了一个3D-QSAR药效团。经过一系列的验证，Hypo1似乎是一个具预测能力并且可用来进行虚拟高通量药物筛选的可靠模型。总体而言，一个从虚拟高通量药物筛选到抑制剂检定的完整实验流程已经被完整建立，并且肯定将在未来的药物开发过程中扮演一定的角色。

关键词：嚴重急性呼吸系統綜合症 3C 蛋白酶3CL蛋白酶流感病毒神經胺酸酶嘧啶化合物吡唑啉酮化合物 3D-構效關係藥效團

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SARS-CoVN蛋白与胎球蛋白A相互作用及其生物学意义

SARS-CoVN蛋白与胎球蛋白A相互作用及其生物学意义

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作者：陈婷解放军军事医学科学院

学位级别：博士

严重急性呼吸系统综合症(Severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种由SARS冠状病毒(SARS-CoV)引起的烈性传染病,病死率高达15％左右。有研究显示,SARS病例中大部分病人有高血糖高血脂现象。SARS死亡病人中有糖尿病病史的病人占到... 详细信息

严重急性呼吸系统综合症(Severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种由SARS冠状病毒(SARS-CoV)引起的烈性传染病,病死率高达15％左右。有研究显示,SARS病例中大部分病人有高血糖高血脂现象。SARS死亡病人中有糖尿病病史的病人占到了21.5％,合并有心脑血管病的患者发生重症SARS的危险是无基础病者的1.819倍。本研究对144例SARS病人的血清进行了检测,发现病人发病后血脂明显升高。研究结果提示我们,SARS病人感染SARS病毒后血糖血脂升高,进而引发并发症,导致有糖尿病和心脑血管病病史的病人病情加重,死亡率升高。　　为了研究病毒影响人体糖、脂代谢的分子机制,本研究利用酵母双杂交系统,以全长SARS冠状病毒N蛋白(SARS-CoV N蛋白)为诱饵筛选人胎肝cDNA文库,研究与病毒蛋白质相互作用且与机体糖脂代谢相关的蛋白质,结果发现SARS-CoV N蛋白可能与人胎球蛋白A(AHSG)存在相互作用。SARS-CoV N蛋白是SARS-CoV的第二大结构蛋白。AHSG是一种由肝脏合成的血浆糖蛋白,是一种天然的对抗胰岛素刺激产生的胰岛素受体酪氨酸激酶(IRTK)活性的抑制因子。　　本研究通过免疫沉淀、GST–pull down、BIACORE和超速离心等实验,证明了SARS-CoV N蛋白能够在血清中与AHSG相互作用,并且证明了二者的相互作用是直接的,二者的亲和力大于另一种人类冠状病毒229E(HCoV-229E或称229E-CoV)N蛋白与AHSG的亲和力。进一步研究发现,SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后可以使AHSG形成多聚体,且多聚体沉淀的含量与SARS-CoV N蛋白的浓度呈梯度依赖关系;并且大于229E-CoV N蛋白使AHSG形成沉淀的量。　　本研究在细胞水平检测SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后对胰岛素信号通路的影响。结果发现,SARS-CoV N蛋白通过AHSG介导可以抑制胰岛素刺激的细胞中IRS-1和Akt蛋白的磷酸化,这种抑制与SARS-CoV N蛋白的浓度存在梯度依赖关系;SARS-CoV N蛋白还可与AHSG相互作用,增强AHSG抑制由胰岛素促进的细胞中SREBP-1 mRNA的表达的功能。研究结果表明, SARS-CoV N蛋白与AHSG相互作用后,可以增强AHSG调控胰岛素信号通路的功能,进而影响机体的糖脂代谢。　　本研究通过检测SARS病人血清后发现,病人在发病期间血清中的AHSG含量高于康复后血清中的AHSG含量。通过小鼠实验发现,SARS-CoV N蛋白可以促使小鼠血清中AHSG含量升高。由此推测,SARS-CoV N蛋白可能是导致SARS病人血清中AHSG含量升高的重要原因。已有研究发现AHSG含量高的SARS病人病情更易严重。由此提示我们:SARS-CoV N蛋白通过提高SARS病人血清中AHSG含量,进而促使SARS病人病情加重。　　通过小鼠实验发现,SARS-CoV N蛋白能够抑制外源和内源性胰岛素刺激产生的小鼠肝脏中的SREBP-1、ACC、FAS、SCD和HMG-CoA还原酶的mRNA的表达,这种抑制与SARS-CoV N蛋白的浓度呈一定的梯度依赖关系。研究结果提示我们:SARS-CoV N蛋白通过抑制上述基因的mRNA的表达进而抑制脂肪的合成与储存,促进机体血脂升高。　　本研究还通过对小鼠进行葡萄糖耐量和胰岛素耐量试验,发现SARS-CoV N蛋白可以促使小鼠对葡萄糖的清除能力降低,降低小鼠对胰岛素的敏感性。进一步研究发现,SARS-CoV N蛋白能够促进小鼠血清中的葡萄糖、甘油三脂、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量明显升高,且与SARS-CoV N蛋白的剂量成一定的依赖关系。本研究还发现, SARS-CoV N蛋白可以促进小鼠体重明显升高,可以明显地抑制受禽流感病毒感染的小鼠体重的下降。　　综上所述,本研究通过检测SARS病人血清和进行小鼠实验,通过对SARS-CoV N蛋白与AHSG的相互作用及其对细胞水平胰岛素信号通路影响的研究,第一次提出了SARS-CoV N蛋白可能是SARS病人发病后出现高血糖高血脂并导致高死亡率的重要原因;发现了SARS-CoV N蛋白可以提高人和小鼠体内的AHSG含量;发现了AHSG蛋白可以和病毒的蛋白相互作用,并且其抑制胰岛素信号通路的功能可以被SARS-CoV N蛋白提高;阐明了SARS-CoV N蛋白正是通过和AHSG的相互作用从而影响胰岛素信号通路,影响机体的糖脂代谢,促使SARS病人发病后血糖血脂升高,导致有糖尿病和心脑血管病病史的SARS病人病情加重,死亡率升高。本研究结果对AHSG调节机体糖脂代谢的功能提供了新的线索,为SARS致病机理的进一步研究奠定了基础。

关键词：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒胎球蛋白A 信号通路糖脂代谢分子机制

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广州市SARS流行的数学建模与干预措施的定量评估

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复旦学报（自然科学版） 2009年第6期48卷 793-800页

作者：曹志冬王劲峰韩卫国高一鸽曾光中国科学院地理科学与资源研究所资源与环境信息系统国家重点实验室北京100101 中国科学院自动化研究所北京100039 Center for Spatial Information Science and System George Mason University 中国疾病预防控制中心北京100050

构建了反映SARS传播过程的动力学模型,利用模拟退火算法对2003年广州市的SARS疫情进行了研究,得到了重要流行病学参数——潜伏期、感染期、基本再生数与有效再生数的最优估计,结果表明:广州市SARS传播的平均潜伏期为4d,平均感染期为7.7d... 详细信息

构建了反映SARS传播过程的动力学模型,利用模拟退火算法对2003年广州市的SARS疫情进行了研究,得到了重要流行病学参数——潜伏期、感染期、基本再生数与有效再生数的最优估计,结果表明:广州市SARS传播的平均潜伏期为4d,平均感染期为7.7d,基本再生数为3.8,疫情得到控制后的有效再生数为0.6,感染期的变化对广州市SARS疫情的变化趋势有重要影响.最后,采用情景模拟方法,定量评估了4类干预措施——疫苗接种率、应急反应时间、"三早"措施与综合防控对广州市SARS疫情的影响.

关键词：严重急性呼吸系统综合症传播动力学模型流行病学特征干预措施评估

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液相色谱-质谱联用方法用于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒结构蛋白质的研究

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分析化学 2004年第4期32卷 415-420页

作者：张养军王京兰蔡耘应万涛郝运伟李蕾李晓海戴舒佳代景泉贺福初钱小红王杰魏开华军事医学科学院仪器测试分析中心军事医学科学院仪器测试分析中心北京100850 军事医学科学院放射医学研究所

通过高效液相反相色谱、毛细管反相色谱 -串联质谱联用方法对SARS病毒攻击细胞的研究 ,鉴定出了N、S和M 3种SARS结构蛋白质 ,并准确测定了N蛋白质的分子量。由分子量结果和生物信息学推断的N蛋白质的理论分子量比较 ,可以确定N蛋白质不... 详细信息

通过高效液相反相色谱、毛细管反相色谱 -串联质谱联用方法对SARS病毒攻击细胞的研究 ,鉴定出了N、S和M 3种SARS结构蛋白质 ,并准确测定了N蛋白质的分子量。由分子量结果和生物信息学推断的N蛋白质的理论分子量比较 ,可以确定N蛋白质不存在常见的磷酸化修饰和糖基化修饰或含量很低。进一步的研究表明 :N蛋白质可能存在降解现象 ,其降解机理尚需探索。另外 ,通过对样品直接酶切后进行两维毛细管分离和串联质谱鉴定与对样品先进行分离 ,然后再进行毛细管反相分离串联质谱鉴定方法比较 ,表明两种方法在蛋白质组学研究中各具优缺点 ,可根据不同目的选择使用

关键词：蛋白质组高效液相色谱生物质谱严重急性呼吸系统综合症

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广州SARS流行的空间风险因子与空间相关性特征

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地理学报 2008年第9期63卷 981-993页

作者：曹志冬王劲峰高一鸽韩卫国冯晓磊曾光中国科学院地理科学与资源研究所资源与环境信息系统国家重点实验室北京100101 中国科学院研究生院北京100039 Center for Spatial Information Scienceand System George Mason UniversityUSA 河北师范大学资源与环境科学学院石家庄050016 中国疾病预防控制中心北京100050

传统的流行病学研究大多基于经典统计分析,空间信息往往不能得到有效利用,对传染病的空间风险因子与空间相关性特征的定量研究可以更科学地指导防控措施的制定。本文主要以2003年广州市1277例SARS感染者的时空数据为研究对象,利用krigin... 详细信息

传统的流行病学研究大多基于经典统计分析,空间信息往往不能得到有效利用,对传染病的空间风险因子与空间相关性特征的定量研究可以更科学地指导防控措施的制定。本文主要以2003年广州市1277例SARS感染者的时空数据为研究对象,利用kriging空间插值技术与核心密度估计技术建立了1km×1km精细格网单元上的发病率图,并对人口密度、道路交通、医院、商场、学校等9个空间风险因子进行了深入研究,结果表明这些风险因子均与SARS发病率有显著正相关,严格控制这些风险因子可以有效防控SARS流行。采用Moran'sI和LISA统计指数定量分析了广州SARS发病率的全局和局部的空间相关性特征及其时间变化规律,SARS发病率的空间聚集性经历了由弱到强再到弱的变化过程,发病率的高值聚集区域主要位于人口密度高、经济活跃、交通发达的城市中心地带,且在整个SARS流行过程中一直没有发生重心转移,政府采取的防控措施成功的阻止了SARS的进一步扩散传播,但采取的就近收治感染者的措施导致了城市中心地带的传播风险一直居高不下。2003年广州市突发的严重急性呼吸系统综合症事件为都市地区突发新型传染病的研究提供了一个标准样本,本文研究可以为都市区突发SARS或其他新型传染病的公共卫生应急预案提供科学依据。

关键词：严重急性呼吸系统综合症空间风险因子发病率图广州

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广州SARS流行过程的空间模式与分异特征

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地理研究 2008年第5期27卷 1139-1149,1226页

作者：曹志冬王劲峰高一鸽韩卫国冯晓磊曾光中国科学院地理科学与资源研究所资源与环境信息系统国家重点实验室北京100101 中国科学院自动化研究所北京100080 Center for Spatial Information Science and System George Mason University 河北师范大学资源与环境科学学院石家庄050016 中国疾病预防控制中心北京100050

根据广州市SARS感染者的家庭住址信息进行空间化处理,得到了不同SARS感染人群在空间上的分布,并用数据模型定量表达了广州市SARS疫区的传播中心及其置信范围,结合SARS接收医院中心点的分布及其变化规律,对不同感染人群传播中心的异质性... 详细信息

根据广州市SARS感染者的家庭住址信息进行空间化处理,得到了不同SARS感染人群在空间上的分布,并用数据模型定量表达了广州市SARS疫区的传播中心及其置信范围,结合SARS接收医院中心点的分布及其变化规律,对不同感染人群传播中心的异质性及其变化规律进行了分析,结果表明:随着疫情的发展,广州市SARS传播中心具有明显的向SARS接收医院中心点接近的趋势,且变化规律与SARS接收医院中心点的迁移规律大致相同,医院传播对广州市SARS传播过程有重要影响,且经历了由强到弱再到强的变化过程。本文研究有助于更好地了解SARS及其他新型传染病在都市区的空间传播扩散过程,并为公共卫生应急预案提供科学依据。

关键词：严重急性呼吸系统综合症广州SARS流行空间模式医院传播

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SARS-CoV 3CL蛋白酶的结构与功能关系研究

SARS-CoV 3CL蛋白酶的结构与功能关系研究

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作者：魏平北京大学

学位级别：博士

2003年初爆发的全球性流行的严重急性呼吸系统综合症(Severe AcuteRespiratory Syndromes，SARS)被确诊为是由一种新型冠状病毒(SARS冠状病毒)感染引起的疾病。SARS 3CL蛋白酶是SARS冠状病毒复制过程中的关键酶，被认为是基于结构的抗S... 详细信息

2003年初爆发的全球性流行的严重急性呼吸系统综合症(Severe AcuteRespiratory Syndromes，SARS)被确诊为是由一种新型冠状病毒(SARS冠状病毒)感染引起的疾病。SARS 3CL蛋白酶是SARS冠状病毒复制过程中的关键酶，被认为是基于结构的抗SARS药物设计的重要靶标。SARS爆发伊始，本实验室就开展了一系列的基于SARS 3CL蛋白酶的药物设计研究。研究3CL蛋白酶的结构与功能的关系有助于理解其产生催化活性的机制，为基于该酶的药物设计提供有用信息。研究发现，SARS 3CL蛋白酶在溶液中以单体和二聚体的混合物形式存在。进一步的实验证明SARS 3CL蛋白酶形成二聚体是其形使活性的前提，基于这个发现我们提出了可以通过抑制SARS 3CL蛋白酶二聚体形成来抑制该酶活性的观点。围绕着SARS 3CL蛋白酶二聚体这一有趣现象，本论文进行了深入的酶性质、机理及针对二聚界面的药物设计研究。首先克隆、表达和纯化了SARS 3CL蛋白酶，并用定点突变的方法确认了His-41、Cys-145是SARS 3CL蛋白酶的催化活性位点。接着用分析型超速离心的方法精确测得了SARS 3CL蛋白酶的二聚体解离常数为14.0 μM。这一结果将有助于我们理解其二聚体与催化关系的机制。利用定点突变的方法发现了对SARS 3CL蛋白酶二聚体形成起重要作用的关键残基Arg-4和Met-6，这一结果为我们设计二聚体抑制剂提供了重要信息。设计了将野生型的酶与各种突变体进行杂交的实验。通过与野生型亚基结合形成杂合形式的二聚体，突变体H41Y、H41Y/D187A表现出较强的激活野生型蛋白酶的能力;而突变体．H41Y/D289A，以及结构域缺失突变体3CLc、3CLh表现出抑制蛋白酶活性的能力。为了进一步证明这种杂合二聚体具有活性能力，我们运用PCR方法构建了共价连接的杂合二聚体，活性实验证明该共价连接的杂合二聚体具有活性。综合杂合二聚体的活性实验与分子动力学模拟的结果，我们认为SARS 3CL蛋白酶二聚体中的两个亚基是不对称的，特定时刻只能有一个亚基有活性，且两个亚基之间不太可能发生构象互变。我们提出了SARS 3CL蛋白酶可能遵循“二聚一激活一催化一解聚"的催化机制。因此，SARS 3CL蛋白酶二聚体抑制剂有可能是一种有效的抑制该酶活性的方式。我们运用本实验室自己开发的蛋白质功能嫁接的方法，搜索了具有与SARS3CL蛋白酶潜在结合能力的蛋白质，我们从中挑选了人类白细胞介素6作为嫁接骨架蛋白。初步实验结果表明，白细胞介素6的突变体S170E能够明显的抑制SARS 3CL蛋白酶的活性。此外，还设计了基于荧光共振能量转移的SARS 3CL蛋白酶的大蛋白底物。我们用大肠杆菌表达纯化得到设计的荧光蛋白底物，成功建立了基于该底物的测活方法，并进行了初步的抑制剂抑制能力测试。同时我们还把该蛋白底物引入到大肠杆菌细胞中，通过与蛋白酶的在细胞内共表达，实现用荧光检测细胞内的活性，以此建立了一个基于荧光的大肠杆菌活体测活体系，通过引入野生型蛋白酶和无活性的突变体蛋白酶验证了该活体测活体系的效果。这个测活体系具有潜在的高通量抑制剂活体筛选和蛋白酶进化筛选的应用价值。

关键词：严重急性呼吸系统综合症 3CL蛋白酶二聚体抑制剂功能嫁接白细胞介素6 荧光底物

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SARS背影非典四周年祭

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三月风 2007年第5期 12-13页

作者：张立洁

SARS——“严重急性呼吸系统综合症”,俗称“非典”被喻为“死亡的呼吸”,它并不是唯一一种让人类颤抖的致命疾病,黑死病、天花、疟疾、鼠疫……但是对于我们来说,发生在癸未年的非典太真实、太残酷。带着如一次性口罩一样薄弱的防护意... 详细信息

SARS——“严重急性呼吸系统综合症”,俗称“非典”被喻为“死亡的呼吸”,它并不是唯一一种让人类颤抖的致命疾病,黑死病、天花、疟疾、鼠疫……但是对于我们来说,发生在癸未年的非典太真实、太残酷。带着如一次性口罩一样薄弱的防护意识,赤手空拳的人们被推到致命病毒面前,插一次管,倒下一片,这俨然就是一场战争。

关键词：严重急性呼吸系统综合症非典病人防护意识黑死病股骨头坏死鼠疫一次性疟疾后遗症病毒

来源：评论

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冠状病毒检测新方法及其在其他病原体检测中的应用前景

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中国人兽共患病杂志 2005年第5期21卷 F002-F002,448,F003页

作者：王芝敏郑铃福建医科大学

冠状病毒与人和动物的许多疾病有关。迄今至少已发现了13个种属多个抗原表型的冠状病毒，其中人冠状病毒包括HCoV OC43和HCoV 229E两个抗原型，是引起人类上呼吸道感染的重要病原体。2003年严重急性呼吸系统综合症(Severe Acute Respira... 详细信息

冠状病毒与人和动物的许多疾病有关。迄今至少已发现了13个种属多个抗原表型的冠状病毒，其中人冠状病毒包括HCoV OC43和HCoV 229E两个抗原型，是引起人类上呼吸道感染的重要病原体。2003年严重急性呼吸系统综合症(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)在中国和世界上其他国家爆发流行，其病原体SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)作为新的病毒亚种引起了社会的广泛关注。

关键词：病原体检测检测新方法冠状病毒(SARS-CoV) 严重急性呼吸系统综合症 Syndrome 上呼吸道感染人冠状病毒 2003年 Acute SARS) 抗原表型 OC43 爆发流行多疾病与人和抗原型

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新闻语言个案分析——非典、SARS及相关问题

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福建论坛（人文社会科学版） 2005年第S1期 170-171页

作者：翁玉莲

本文主要分析非典时期有关非典名称的使用特点及其表现出的修辞特色。一、名称使用的多样性1.1 非典型肺炎/非典2003年春天,披着神秘面纱的非典型肺炎突如其来。这一时期,在中国大陆,"非典"一词的使用频率最高,全国范围内领... 详细信息

本文主要分析非典时期有关非典名称的使用特点及其表现出的修辞特色。一、名称使用的多样性1.1 非典型肺炎/非典2003年春天,披着神秘面纱的非典型肺炎突如其来。这一时期,在中国大陆,"非典"一词的使用频率最高,全国范围内领导干部、普通百姓都投身于抗非典的人民战争中,各项工作都让位于抗非典。1.2 SARS/Sars/SARS 综合症国外把非典型肺炎称为SARS,因此,国内的媒体在报道国外的非典型肺炎时,也采用SARS一词。目前,国内对SARS的翻译也不一而足,如严重急性呼吸系统综合症、严重急性呼吸道综合症、严重急性呼吸管综合症、重症急性呼吸系统综合症、重度急性呼吸综合症、急性呼吸窘迫综合症等。

关键词：非典型肺炎抗非典严重急性呼吸道综合症严重急性呼吸系统综合症修辞幻象急性呼吸窘迫综合症非典时期使用特点重症急性修辞特色

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