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中华中医药杂志 2022年第8期37卷 4281-4284页

作者：李柠岑于海欣陈勇胡细佑张靖宇杨克俭王利芬吕中茜窦报敏王美娟单凯陈泽林陈波天津中医药大学实验针灸学研究中心天津301617 天津中医药大学针灸推拿学院天津301617 南方医科大学南方医院广州510515 国家中医针灸临床医学研究中心天津300381 青岛市中医医院(市海慈医院) 青岛266033

探索针刺参与防治脓毒症凝血障碍的可能机制。脓毒症是一种继发于宿主对感染的失控反应而产生威胁生命的器官功能障碍,发病率高,致死率高。脓毒症发生时由“细胞因子风暴”和凝血系统激活、凝血生理抑制物缺乏、纤溶系统紊乱等导致的高... 详细信息

探索针刺参与防治脓毒症凝血障碍的可能机制。脓毒症是一种继发于宿主对感染的失控反应而产生威胁生命的器官功能障碍,发病率高,致死率高。脓毒症发生时由“细胞因子风暴”和凝血系统激活、凝血生理抑制物缺乏、纤溶系统紊乱等导致的高炎高凝状态是疾病的关键环节,与患者的预后密切相关。这一恶性循环的产生导致机体严重内环境紊乱,最终形成多器官功能障碍而死亡。文献阐述了针刺显著抗炎作用,可以调节疾病的凝血障碍,可以通过调节免疫细胞、抑制炎症因子风暴,影响中性粒细胞胞外捕获网水平,以及调节神经、内分泌系统,通过迷走-胆碱能、迷走-多巴胺、交感神经肾上腺素等多条抗炎,进而改善凝血障碍,参与防治脓毒症过程。

关键词：针刺脓毒症炎症凝血障碍中性粒细胞胞外捕获网抗炎细胞因子风暴免疫细胞

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新型免疫检查点和免疫结构模式在胰腺导管腺癌中的意义研究

新型免疫检查点和免疫结构模式在胰腺导管腺癌中的意义研究

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作者：陈先龙北京协和医学院

学位级别：博士

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种侵袭性极强的胰腺恶性肿瘤,是胰腺肿瘤中最常见的组织学类型,占胰腺肿瘤病例的90%以上。PDAC患者预后极差,五年生存率约在11%。而且近些年来,PDAC患者的死亡率有呈现逐年上... 详细信息

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种侵袭性极强的胰腺恶性肿瘤,是胰腺肿瘤中最常见的组织学类型,占胰腺肿瘤病例的90%以上。PDAC患者预后极差,五年生存率约在11%。而且近些年来,PDAC患者的死亡率有呈现逐年上升趋势。目前针对PDAC的治疗手段主要为手术和辅助化疗,目前这些治疗手段对预后的改善并不明显。因此,探寻新型有效的治疗策略是很迫切的。基于抑制程序性细胞死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)轴的免疫检查点抑制剂疗法是癌症免疫治疗研究中一项重要的里程碑;然而,多项有关PDAC抗PD-1治疗的临床试验结果显示免疫检查点抑制剂的治疗响应率很低。基于目前这些存在的现实问题,鉴定出新的免疫检查点通路以及充分了解PDAC的免疫结构模式有助于发现新的潜在免疫治疗靶点以及改善免疫治疗反应性。由于多个新型免疫检查点的表达以及免疫结构模式在PDAC中潜在的临床应用价值还不明确;因此,本研究拟在PDAC中通过检测多个新型免疫检查的表达情况以及描绘免疫结构模式特征,并探讨和分析其与PD-L1等传统免疫分子指标、临床病理特征,预后以及术后辅助化疗反应性之间的关联。本论文主要的研究内容分为以下两个部分: 第一部分新型免疫检查点在胰腺导管腺癌中的表达和意义研究内容Ⅰ 新型免疫检查点TIGIT及其配体CD155在胰腺导管腺癌免疫微环境中的空间表达和意义研究背景:针对新出现的具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)/CD155免疫调控轴在一些恶性肿瘤中具有恢复抗肿瘤免疫和重塑免疫微环境的作用,但对其在PDAC患者中的有关免疫表型的预后意义及其对术后辅助治疗(adjuvant chemotherapy,ACT)反应性预测价值的了解十分有限。本研究将探索免疫检查点TIGIT/CD155在PDAC免疫微环境中的表达及其临床意义。研究方法:对包括适应免疫细胞亚群、PD-1/PD-L1轴以及TIGIT/CD155轴等多个免疫指标进行合理设计形成三个七色多光谱panel,通过多重免疫组化在272个PDAC标本中研究了 TIGIT/CD155的蛋白表达模式及其与免疫微环境特征、预后以及术后辅助化疗的反应性的关联。研究结果:我们揭示了 PDAC免疫微环境的低免疫原性和高异质性,其特征是总的CD3+T细胞和CD68+巨噬细胞数量丰富,活化的具有细胞毒性的多个T淋巴细胞功能亚群浸润的密度相对较低。通过western blotting、免疫组化和多重免疫荧光,我们发现PDAC组织中TIGIT和CD155的表达水平相对于癌旁组织中显著更高。TIGIT在肿瘤细胞(tumor cells,TCs)、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)和 CD8+T 细胞上阳性率分别为 82.95%、88.83%和 74.26%。CD155在TCs和CD68+巨噬细胞上阳性率分别为79.09%和61.83%。TILs上TIGIT阳性表达的与更高密度的CD45RO+T细胞的浸润相关;TIGIT+CD8+T细胞与更高比例的CD3+CD45RO+FOXP3+T细胞浸润相关。CD155肿瘤细胞阳性表达(CD155+TC 或 CD155+CK+)与更高比例 CD3+T 细胞和 CD3+CD8+CD45RO+T细胞相关。TIGIT+TCs、TIGIT+CD8+T细胞以及CD155+CD68+巨噬细胞与较差的无进展生存(progression-free survival,PFS)和疾病特异性生存(disease-specific survival,DSS)相关,其中TIGIT+TCs和CD155+CD68+巨噬细胞是PFS的独立预后因素,TIGIT+CD8+T和CD155+CD68+巨噬细胞是DSS的独立预测指标。并且它们的临床意义与PD-L1表达状态相关。基于TIGIT和CD155的共表达对患者进行精准风险分层,可以识别出四个完全不同临床结局的亚组,其中TIGIT+CK+或TIGIT+CD8+与CD155+CD68+的空间共表达提示PDAC患者的最差的临床结局。TIGIT+CK+、TIGIT+CD8+、CD155+CD68+和 CD155-CD68+PDAC 患者接受 ACT比未接受ACT生存明显获益,而TIGIT-CK+和TIGIT-CD8+PDAC患者无论是否接受ACT无明显生存差异。在PDAC患者

关键词：胰腺导管腺癌 TIGIT CD155 PD-L1 胰腺导管腺癌 OX40 OX40L PD-L1 胰腺导管腺癌 Siglec-15 PD-L1 预后胰腺导管腺癌 B细胞三级淋巴结构 PD-L1 胰腺导管腺癌中性粒细胞中性粒细胞胞外捕获网 PD-L1

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端粒功能缺陷通过LL37-NETs机制促进小血管炎疾病进展的实验研究

端粒功能缺陷通过LL37-NETs机制促进小血管炎疾病进展的实验研究

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作者：鲁映映浙江大学

学位级别：博士

目的:小血管炎(SVV)是一种全身性自身免疫性炎症疾病,并且由LL37相关的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)介导。我们先前研究发现端粒功能障碍可以诱导LL37的表达。于是,我们提出端粒功能障碍可以通过LL3-NETs依赖机制促进SVV。在这项研究中,... 详细信息

目的:小血管炎(SVV)是一种全身性自身免疫性炎症疾病,并且由LL37相关的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)介导。我们先前研究发现端粒功能障碍可以诱导LL37的表达。于是,我们提出端粒功能障碍可以通过LL3-NETs依赖机制促进SVV。在这项研究中,我们通过小鼠模型和临床标本来验证这个假说。方法:我们将12月龄大的第四代Terc基因敲除小鼠作为早衰实验组,12月龄野生型老鼠作为相同年龄对照组,24月龄野生型老鼠作为同样老化状态对照组,研究端粒缩短造成的中性粒细胞衰老对NETs释放的影响。我们将2月龄WT小鼠中性粒细胞X线辐照造成DNA损伤,探索DNA损伤造成的中性粒细胞衰老对NETs释放的影响。我们比较SVV肾损害患者和健康对照体内中性粒细胞端粒长度,NETs和LL37表达水平,探索端粒缩短导致的中性粒细胞衰老及NETs释放在SVV中的作用。我们观察疾病组,健康对照组和经辐照组的中性粒细胞,在加和不加LL37抑制剂Aprotinin的情况下释放NETs的比例,初步探索SVV衰老中性粒细胞的NETs释放机制。结果:我们发现端粒功能障碍和DNA损伤可诱导小鼠中性粒细胞过度释放NETs,这可能与LL37的显着增加相关。SVV肾损害患者外周血中性粒细胞端粒缩短衰老并伴有LL37表达增高,NETs释放增多。同时SW肾损害患者肾脏组织中的中性粒细胞端粒缩短衰老并伴随LL37表达增高,NETs沉积增多。此外,SW衰老中性粒细胞在体外产生更多的NETs,这一过程可被LL37的抑制剂抑制。结论:这些研究的结果表明端粒功能障碍可以通过LL37依赖性NETs机制促进SVV肾损害疾病的发生发展。因此,靶向LL37-NETs可能为治疗SW肾损害的潜在方案。

关键词：端粒缺陷 DNA损伤小血管炎 LL37 中性粒细胞胞外捕获网

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中性粒细胞激活在冠状动脉扩张发病机制中的作用研究

中性粒细胞激活在冠状动脉扩张发病机制中的作用研究

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作者：郭宇超北京协和医学院

学位级别：博士

背景与目的冠脉扩张是一种以冠状动脉管腔异常扩大为表现的疾病。中性粒细胞激活可能参与到冠脉扩张的发病机制中。中性粒细胞激活后会释放胞内颗粒,包括蛋白酶、髓过氧化物酶等蛋白。目前研究已发现冠脉扩张患者中血浆中性粒细胞来源... 详细信息

背景与目的冠脉扩张是一种以冠状动脉管腔异常扩大为表现的疾病。中性粒细胞激活可能参与到冠脉扩张的发病机制中。中性粒细胞激活后会释放胞内颗粒,包括蛋白酶、髓过氧化物酶等蛋白。目前研究已发现冠脉扩张患者中血浆中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶水平升高,会破坏血管壁并导致冠脉扩张。目前中性粒细胞常用的激活标志有胞内髓过氧化物酶指数（MPXI）降低和血浆髓过氧化物酶（MPO）含量升高。中性粒细胞胞外捕获网（NETs）是中性粒细胞脱颗粒后的残骸。本研究的目的一是探究冠脉扩张患者外周血中性粒细胞是否存在激活现象。目的二是研究激活现象的病因。目的三是探索中性粒细胞胞外捕获网与冠脉扩张的关系。方法本研究使用行冠脉造影的受试者的外周血样本作为研究对象。第一部分纳入了61位冠脉扩张患者,82位冠脉狭窄患者以及75位冠脉正常患者。第二及第三部分纳入了冠脉扩张患者、冠脉狭窄患者以及冠脉正常患者各30位。使用流式细胞化学血细胞计数仪（ADVIA2120）分析胞内髓过氧化物酶指数（MPXI）。使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆髓过氧化物酶浓度。在部分二和三中使用ELISA法测定受试者血浆黏附分子、抗体滴度、炎症介质、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）和NETs含量。此外还使用PicoGreen试剂测定dsDNA含量,以定量反映NETs浓度。结果冠脉扩张患者中MPXI降低,血浆MPO含量升高。MPXI与MPO成负相关关系。此外冠脉扩张患者血浆黏附分子浓度升高,白细胞介素1β可能是中性粒细胞激活的原因。冠脉扩张患者中NETs含量升高。结论本研究首次同时使用胞内外髓过氧化物酶含量检测法证明冠脉扩张患者外周血中性粒细胞存在广泛激活。冠脉扩张患者外周血中性粒细胞发生激活,释放胞内颗粒并生成NETs,加重血管壁的降解。中性粒细胞激活的原因可能是白细胞介素1β水平升高。

关键词：冠状动脉扩张中性粒细胞激活中性粒细胞胞外捕获网

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一种基于TCRPs的NETosis新型分析模型及其在肺上皮损伤中的功能探究

一种基于TCRPs的NETosis新型分析模型及其在肺上皮损伤中的功能探...

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作者：吕丹丹浙江大学

学位级别：硕士

NETosis,是指中性粒细胞释放胞外捕获网(Neutrophil Extracellular Traps,NETs)的动态过程,是一种新型的杀菌机制。当中性粒细胞受到微生物或其他因素刺激后,胞体从球状变成扁平,核膜、胞膜相继崩解破裂,DNA等核酸物质和胞浆颗粒蛋白融... 详细信息

NETosis,是指中性粒细胞释放胞外捕获网(Neutrophil Extracellular Traps,NETs)的动态过程,是一种新型的杀菌机制。当中性粒细胞受到微生物或其他因素刺激后,胞体从球状变成扁平,核膜、胞膜相继崩解破裂,DNA等核酸物质和胞浆颗粒蛋白融合,继而释放到胞外,形成可以捕杀细菌的纤维网状结构物质。由于NETs包含高浓度蛋白水解酶,过量的NETs释放不可避免导致宿主组织损伤。急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)是各种致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,继而造成急性低氧性呼吸功能不全,发病率及致死率较高。已有研究发现急性肺损伤的发病与大量中性粒细胞活化并积聚在肺组织有关,且急性肺损伤患者外周血具有较高浓度游离DNA。然而,活化的中性粒细胞的组织毒性是否与其释放NETs有关,以及缓解NETs释放是否能减轻肺组织损伤,还有待进一步阐明。而且临床上尚缺乏治疗急性肺损伤的针对性药物。基于电微阻抗的实时细胞分析(Real Time Cell Analysis,RTCA)系统可以监测到特定的靶细胞应对外界多种刺激时的时间剂量依赖性反应图谱(Time-dependent Cell Response Patterns,TCRPs)。在本研究中,我们运用xCELLigence实验仪器,基于TCRPs技术构建了一套新型的动态评估NETosis的方法:首先在RTCA系统上根据不同细胞密度的生长曲线差异优化建立稳定的肺上皮屏障,然后在肺上皮屏障的细胞平台期时加入待检测的不同处理条件下的中性粒细胞,通过中性粒细胞与肺上皮细胞共培养状态下二者之间的相互作用使微阻抗信号发生改变从而动态反映中性粒细胞的状态,其TCRPs图谱结果表明LPS激活的中性粒细胞破坏肺上皮细胞骨架、促使细胞凋亡从而诱导上皮屏障损伤,细胞指数(Cell Index,CI)呈现下降趋势。接下来,将体外提取的NETs于平台期加入肺上皮屏障中也可观测到类似的CI下降及细胞损伤效应。为进一步研究,活化的中性粒细胞对肺上皮细胞的毒副作用是否与其释放NETs的能力有关,我们运用NADPH酶抑制剂DPI预处理中性粒细胞来阻滞NETosis过程,通过比较TCRPs发现,区别于LPS激活的中性粒细胞造成严重的肺上皮CI下降,DPI预处理的中性粒细胞对肺上皮的损伤效应明显遏制,CI下降趋势明显缓解。由此,我们得出结论激活态中性粒细胞释放NETs是其具有细胞毒作用的原因之一,且基于TCRPs的分析技术通过动态监测肺上皮屏障的CI趋势改变可以实时反映NETosis的诱导/阻滞进程。我们所建立的这种基于TCRPs的NETosis动态分析模型可以定性定量分析不同处理条件下或不同样本来源的中性粒细胞所造成的上皮损伤效应的差异,从而分析其释放NETs水平的不同。接下来我们想深入探究目前创建的这种方法是否在ALI的疾病诊断和治疗上是否有临床应用价值。ALI的主要病因是肺部炎症和感染,因此我们选定的疾病人群是肺炎患者。通过比较静脉血液样本,我们发现,与健康对照组相比,重症肺炎患者外周血中性粒细胞对肺上皮损伤更严重,造成的上皮CI下降趋势更明显,与其释放NETs的能力更剧烈有关,这与其他常规的NETs检测方法的验证结果一致。中性粒细胞释放NETs的能力与炎症环境下中性粒细胞受到炎性刺激有关,因此我们尝试检测糖皮质激素及几种常见非甾体抗炎药物对NETosis 阻滞作用,TCRPs结果显示阿司匹林和对乙酰氨基酚可显著抑制NETs释放,缓解中性粒细胞对肺上皮的损伤效应,与前人研究结果一致,进一步证明了基于微电子阻抗动态监测NETosis体系的可行性,同时也表明我们所创建的NETosis动态分析模型具有潜在的临床应用价值。总之,我们运用xCELLigence仪器基于TCRPs技术所建立的NETosis实时分析模型与传统方法相比,具有无标记、动态连续、高通量的优势,为定性定量评估中性粒细胞以及中性粒细胞释放的NETs对宿主肺上皮组织的损伤效应以及解释ALI的发病机制提供了新的工具,且便于后续临床开拓广泛用于疾病诊断及筛选抑制NETs释放的药物,有助于推动ALI的治疗进展。

关键词： NETosis 中性粒细胞胞外捕获网急性肺损伤实时细胞分析模型时间/剂量依赖的细胞反应图谱抗炎药物

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PADI4基因遗传学改变与川崎病易感性及血管损伤的关系

PADI4基因遗传学改变与川崎病易感性及血管损伤的关系

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作者：杨莉遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:筛选与川崎病(Kawasaki disease,KD)易感性及血管损伤相关的PADI4基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点并探讨肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(Peptideacyl arginine deiminase 4,PAD4)在KD血管炎性损伤中的作用。方法:实验纳入于2000年至2021年在深圳市儿童医院收治的KD患儿及同龄健康体检儿童为研究对象并留取外周血备检。KD患儿诊断标准参考美国心脏协会(American Heart Association,AHA)2017年颁定的川崎病诊疗指南,根据我院心脏多普勒检查结果将KD组儿童分为并发冠脉损伤亚组(KDCAL组)和无冠脉损伤亚组(KDNCAL组)。1、急性KD患儿130例,正常同龄对照组120例。(1)采用Sanger测序了解PADI4基因SNPs位点分布情况;(2)探讨PADI4基因与KD易感性及血管损伤相关等位基因、单体型改变情况。2、急性KD患儿27例,正常同龄对照组13例。(1)用流式细胞术检测外周血中性粒细胞中NETs及PAD4的表达;(2)根据Sanger测序结果探讨PADI4基因SNPs位点不同基因型表达情况及对NETs、PAD4形成的影响。结果:1、本研究通过对所有KD患儿及对照组进行Sanger测序发现PADI4基因共有18个SNPs突变位点。(1)其中PADI4-(189(G/A)、271(T/C)、375(T/C)、670(A/G)、1175(C/A)、1278(G/T)、1598(G/A)、1709(G/A)、2083(A/del)、2084(G/A))10个突变位点与KD发病遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。上述位点中PADI4-(189G、271T、375T、670A、1278G、1598G、1709G)7个突变位点为KD发病易感性位点(OR>1.00);(2)其中PADI4-(113(ins/T)、137(C/G)、165(G/A)、1175(C/A)、2084(G/A))5个突变位点与KD患儿并发CAL遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。上述位点中PADI4-1175C、PADI4-2084G等位基因为KD患儿并发CAL易感性位点(OR>1.00);(3)在单体型分析中,ACCAAGGG(A)delG、ACCGAGAAAG、ACCGAGGGAG与KD发病遗传易感性具有统计学意义(P<0.05)。其中ACCAAGGG(A)delG为KD发病风险单体型(OR>1.00)。单体型(T)insCGAG在CAL组和NCAL组间差异具有统计学意义(P<0.05、OR<1),可减少KD患儿并发CAL风险。2、(1)与对照组相比,急性期KD患儿中性粒细胞、PAD4及NETs表达量明显增高(P<0.05),KD组中CAL组较NCAL组中性粒细胞、PAD4及NETs表达升高更为显著(P<0.05);(2)KD患儿中PADI4-271、PADI4-1288 2个位点不同基因型与PAD4的表达量具有明显相关性(P<0.05);PADI4-375、PADI4-1279、PADI4-1709 3个位点不同基因型与NETs的表达量具有明显相关性(P<0.05);(1)PADI4基因发现与KD发病具有遗传易感性的突变位点共10个,其中有7个突变位点可导致KD发病风险增加,与KD患儿发生CAL具有遗传易感性的突变位点共5个,其中有2个突变位点导致KD患儿发生CAL风险性明显增加,提示不同PADI4基因SNPs位点与KD的易感性及KD血管损伤具有相关性;(2)KD急性期时较正常对照组中性粒细胞比例、PAD4数量及NETs数量增加,以KD组中合并CAL患者升高更为明显,提示PAD4及NETs参与血管炎性损伤过程。(3)KD急性期时PADI4-(271、1288)2个位点不同基因型可导致PAD4的表达量差异,PADI4-(375、1279、1709)3个位点不同基因型可导致NETs的表达量差异。

关键词：川崎病肽酰基精氨酸脱亚氨酶4 冠状动脉损伤单核苷酸多态性中性粒细胞胞外捕获网

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血栓成分对急性大血管闭塞性卒中血管再通的影响及相关性研究

血栓成分对急性大血管闭塞性卒中血管再通的影响及相关性研究

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作者：冉隆峰中南大学

学位级别：硕士

目的:探索急性大血管闭塞性卒中患者的血栓成分对血管再通的影响及其相关性。方法:本研究纳入了2020年1月至2022年1月在中南大学湘雅三医院、长沙市第四医院接受机械取栓治疗的64例急性大血管闭塞患者。(1)利用苏木精-伊红染色区分血栓... 详细信息

目的:探索急性大血管闭塞性卒中患者的血栓成分对血管再通的影响及其相关性。方法:本研究纳入了2020年1月至2022年1月在中南大学湘雅三医院、长沙市第四医院接受机械取栓治疗的64例急性大血管闭塞患者。(1)利用苏木精-伊红染色区分血栓红细胞、白细胞和血小板/纤维蛋白;利用免疫组化染色标记血栓中性粒细胞及中性粒细胞胞外捕获网(neutrophil extracellular traps,NETs);Orbit Image Analysis软件用于定量各血栓成分含量和细胞计数。(2)根据患者是否出现首次再通(first-pass reperfusion,FPR),将患者分为FPR组和非FPR组,比较的组间差异;然后构建多因素Logistic回归模型分析首次再通的独立影响因素。(3)分析血栓各成分含量与血管再通参数的相关性,血管再通参数包括血管再通时间、取栓次数、首选取栓策略后改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,m TICI)评分和手术结束时m TICI评分等。结果:7例患者因为失访或影像学资料缺失而被排除,最终纳入57例患者。(1)血栓红细胞含量平均为54.81±19.28%,白细胞为6.06(3.65,9.87)%,血小板/纤维蛋白为33.98(25.62,49.36)%,中性粒细胞平均为1115.11±560.92/mm2,NETs含量为3.39(1.07,8.51)%。(2)在57例患者中,FPR组25例(43.86%),非FPR组32例(56.14%)。FPR组颈内动脉闭塞的比例显著更低(颈内动脉8.0%vs大脑中动脉M1段40.0%,p=0.027;颈内动脉8.0%vs椎-基底动脉48.0%,p=0.014),首选支架取栓技术的比例显著更高(56.0%vs 22.0%,p=0.008),血栓NETs含量显著更低(1.1%vs7.0%,p=0.001)。多因素Logistic回归校正后发现:血栓NETs含量越低,FPR发生的可能性越高(OR=0.803,95%CI 0.657-0.981,p=0.032);相对于首选抽吸取栓技术,首选支架取栓技术增加了FPR发生的可能性(OR=0.075,95%CI 0.012-0.457,p=0.005)。(3)在血栓成分与血管再通参数的相关性方面,血栓NETS含量与血管再通时间(r=0.326,p=0.013,n=57)、取栓次数(r=0.495,p<0.001,n=57)呈显著正相关;血栓NETS含量与首选取栓策略后m TICI分级(r=-0.532,p<0.001,n=57)、手术结束时m TICI分级(r=-0.405,p=0.002,n=57)呈显著负相关。结论:(1)中性粒细胞及NETs是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)血栓的重要组成部分。(2)血栓NETs含量和首选取栓策略是首次再通发生的独立影响因素;NETs含量较低的血栓和首选支架取栓可能更易发生首次再通。(3)相关性研究表明NETs参与了取栓治疗抵抗。图12幅,表6个,参考文献72篇

关键词：急性缺血性卒中大血管闭塞血管内治疗血栓中性粒细胞胞外捕获网

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CD177+中性粒细胞在急性胰腺炎患者外周血中的表达水平及其抑制NETs形成对急性胰腺炎有保护作用

CD177+中性粒细胞在急性胰腺炎患者外周血中的表达水平及其抑制NE...

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作者：张俊贤扬州大学

学位级别：硕士

背景:急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是以局部胰腺损伤为主要特征的临床非炎症感染性疾病,早期以保守治疗为主,一旦控制不佳,损伤的腺泡细胞破裂释放损伤内容物(酶原颗粒,氧化应激产物等)连同大量炎症释放因子,引起全身炎症反应甚... 详细信息

背景:急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是以局部胰腺损伤为主要特征的临床非炎症感染性疾病,早期以保守治疗为主,一旦控制不佳,损伤的腺泡细胞破裂释放损伤内容物(酶原颗粒,氧化应激产物等)连同大量炎症释放因子,引起全身炎症反应甚至多器官功能障碍,称为重症急性胰腺炎。临床病死率居高不下,从基础研究中寻求新的治疗靶点进行临床应用转化,保护并延缓AP的疾病进展显得至关重要。大部分AP患者均为轻症急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis,MAP),通常只需住院治疗几周便可痊愈,病死率低。少部分患者(15%-20%)可能造成胰腺周围组织或远端脏器损伤,接着进展为重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis,SAP),SAP病死率极高,医疗费用也是治疗MAP的数倍,给医疗服务水平带去了极大的挑战。中性粒细胞是人体的第一道防线,在人体发生炎症时,中性粒细胞迅速被募集到炎症处,释放中性粒细胞胞外捕获网(Neutrophil extracellular traps,NETs)可以有效结合,吞噬,杀死微生物。然而,除了在抗微生物先天免疫中发挥核心作用外,NETs已被证明在许多感染性和非感染性疾病的病理生理学中发挥有害作用。已有研究证明,NETs在AP进展为SAP时有一定促进作用。CD177编码的中性粒细胞膜糖蛋白(gp)NB1,属于白细胞抗原6(Ly-6)超基因家族。CD177与β2整合素结合并识别血小板内皮细胞粘附分子1(PECAM-1),表明其在中性粒细胞迁移中的作用。据报道,CD177在一些炎症性疾病的发生中起着关键作用,如关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、病原体诱导的结肠炎和炎症性肠病(IBD);然而,CD177在调节NETs形成和发展在AP中的功能仍不明确。此外,至今尚无研究调查了重组人CD177蛋白(rhCD177)在减轻炎症反应和AP发病机制方面的作用。本研究旨在研究CD177在AP病人外周血的表达情况以及对AP发病的作用,这将为日后的对SAP的预测和临床靶向治疗提供理论参考。目的:1.检测CD177+中性粒细胞在正常人、AP患者外周血中性粒细胞中的占比;2.研究thCD177对体外12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇(PMA)诱导的NETs模型的影响;3.研究rhCD177对Cae(Caerulein,雨蛙素)诱导的AP小鼠模型的影响。方法:1.收集急性胰腺炎患者和健康人外周血,用梯度离心法提取外周血中粒细胞的部分,利用流式细胞术(FCM)检测CD45+、CD11b+、CD16+、CD177+细胞在外周血中的表达水平;2.提取小鼠的腿骨骨髓细胞,利用PMA构建体外NETs模型,随后加入rhCD177,通过流式细胞术和免疫荧光观察NETS形成情况。3.通过ELISA检测细胞上清里的炎症因子水平,观察rhCD177对NETs的影响。4.提取上述细胞的蛋白,进行Western Blot(WB),分析加入rhCD177后,NETs标志物PAD4的表达情况。5.利用Cae构建AP小鼠模型:将实验动物分为正常对照组,AP模型组和治疗组。留取小鼠血清进行血清酶学水平检测。6.提取胰腺组织进行固定脱水,制作HE染色的病理切片进行病理评分,观察rhCD177对AP病理的影响。7.同时对胰腺组织和肺组织进行免疫组化染色(IHC),观察组织内巨噬细胞和中性粒浸润变化;8.提取小鼠外周血和胰腺组织免疫细胞,通过流式细胞术检测胰腺组织中免疫细胞浸润情况。9.提取胰腺组织蛋白,进行WB,观察NETs标志物PAD4的表达变化情况。结果:1.使用流式细胞学检测到AP患者外周血PBMC中CD45+、CD11b+、CD16+、CD177+细胞占比升高(P<0.001)并与疾病严重程度呈正比。2.使用流式细胞学和荧光免疫发现:与对照组相比,PMA诱导的NETs模型组的ROS(reactive oxygen species,活性氧)和MPO(myeloperoxidase,髓过氧化物酶)生成水平明显增加,rhCD177可抑制MPO和ROS的水平,从而保护急性胰腺炎。3.通过ELISA检测发现,加入rhCD177后,细胞上清中的TNF-α和IL-6表达水平明显下降(P<0.01)。4.通过WB结果发现,相比于模型组,应用rhCD177后,PAD4的表达明显下降(P<0.01)。5.通过HE染色和血清淀粉酶脂肪酶水平检测发现:rhCD177可缓解小鼠急性胰腺炎疾病的严重程度。thCD177能显著保护急性胰腺炎胰腺组织损伤,降低血清淀粉酶和脂肪酶的水平(P<0.001)。6.通过IHC,免疫荧光发现:Cae诱导的AP模型小鼠的胰腺组织和肺组织中免疫细胞浸润增加;外源性补充rhCD177可以有效改善炎症表现、中性粒细胞和巨噬细

关键词：急性胰腺炎 CD177 中性粒细胞胞外捕获网活性氧免疫细胞

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心力衰竭炎症标志物的研究进展

引用

临床与病理杂志 2021年第1期41卷 195-202页

作者：杨昕睿(综述) 赵继义(审校) 哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科哈尔滨150001

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏疾病的急性加重或终末期表现,HF的病理生理机制一直都是心血管领域研究的重点内容。近年来对HF炎症标志物的研究较多,如半乳糖凝集素-3(Gal-3)、可溶性肿瘤发生抑制蛋白2(s ST2)、生长分化因子-15(... 详细信息

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏疾病的急性加重或终末期表现,HF的病理生理机制一直都是心血管领域研究的重点内容。近年来对HF炎症标志物的研究较多,如半乳糖凝集素-3(Gal-3)、可溶性肿瘤发生抑制蛋白2(s ST2)、生长分化因子-15(GDF-15)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、性别决定域Y盒9(Sox9)、高迁移率蛋白-1(HMGB1)以及其他标志物等,与HF的发生中心肌肥厚、心肌纤维化等病理生理过程有密切的联系。

关键词：心力衰竭炎症标志物半乳糖凝集素-3 中性粒细胞胞外捕获网

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抗磷脂抗体和子痫前期的研究进展

引用

中华临床医师杂志（电子版） 2020年第2期14卷 140-143页

作者：张晨露蒋敏罗健英大连医科大学 116044 扬州大学临床医学院 225009 江苏省苏北人民医院妇产科扬州225001

抗磷脂抗体是一类能与磷脂或磷脂结合蛋白结合的自身免疫性抗体,与血栓形成、不良孕产史密切相关。抗磷脂抗体中高滴度阳性的患者易有子痫前期等不良妊娠结局。子痫前期发生于妊娠期,可导致全身多脏器的损伤,严重危及母儿生命和健康。... 详细信息

抗磷脂抗体是一类能与磷脂或磷脂结合蛋白结合的自身免疫性抗体,与血栓形成、不良孕产史密切相关。抗磷脂抗体中高滴度阳性的患者易有子痫前期等不良妊娠结局。子痫前期发生于妊娠期,可导致全身多脏器的损伤,严重危及母儿生命和健康。子痫前期的发病机制目前还不是很清楚,研究提示抗磷脂抗体可能通过诱导氧化应激,促进血管内炎症等作用参与子痫前期的发病;对于抗磷脂抗体阳性的患者,早期发现和早期干预对获得良好的妊娠结局至关重要。

关键词：抗磷脂抗体先兆子痫中性粒细胞胞外捕获网氧化应激基因组学微RNA

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