检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：郑梦飞中国科学技术大学

学位级别：博士

恶性肿瘤是一种影响全球人民健康的重大疾病。化疗是一种全身性治疗手段,在临床上占据着重要的位置。大多数传统的小分子化疗药水溶性差且毒副作用大。本论文主要研究了两种在临床试验中失败的化疗药。一种是谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧... 详细信息

恶性肿瘤是一种影响全球人民健康的重大疾病。化疗是一种全身性治疗手段,在临床上占据着重要的位置。大多数传统的小分子化疗药水溶性差且毒副作用大。本论文主要研究了两种在临床试验中失败的化疗药。一种是谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)。DON能够与细胞中利用谷氨酰胺的酶的活性位点结合并形成稳定的共价加合物,全面阻断细胞的谷氨酰胺代谢,但在临床试验中引起了严重的胃肠毒副作用。另一种是血管阻断剂康普瑞汀A4(CA4)及其衍生物(AmCA4)。血管阻断剂可以阻断肿瘤血管,抑制肿瘤生长,但在临床上具有明显的毒副作用,限制了其临床转化。乏氧激活前药策略可以增加化疗药的肿瘤选择性,降低化疗药的毒副作用。此外,高分子纳米药物可以改善小分子化疗药的溶解性和稳定性,并增加化疗药在肿瘤的富集程度,进一步提升化疗药的治疗效果。因此,我们设计了不同的乏氧激活前药降低以上两种化疗药的毒副作用,并合成了不同的高分子载体递送乏氧激活前药,改善其溶解性和稳定性,增加其抗肿瘤效果。同时,也采取了不同的联合治疗方案,进一步增强抗肿瘤效果。具体的研究内容和结论如下: (1)合成了一种乏氧激活的DON前药(HDON)。该前药主要使用氯甲酸对硝基苄酯修饰DON的氨基来遮蔽其活性。HDON在细胞和动物上高效降低了DON的毒性。在乏氧程度较高的H22小鼠肝癌模型上,每天腹腔注射HDON的肿瘤抑制率(TSR)可达76.45%。在乏氧程度较低的MC38小鼠结肠癌模型上,利用高分子血管阻断剂纳米粒子(CA4-NPs)造成的乏氧去促进HDON的还原,协同增强抗肿瘤效果。CA4-NPs与HDON联合治疗组的TSR为98.29%,肿瘤治愈率为80.00%,并选择性阻断了肿瘤的谷氨酰胺代谢,激活了抗肿瘤免疫反应,延长了小鼠的生存期。 (2)低强度超声(US)治疗会造成肿瘤的乏氧程度增加,影响后续治疗的效果。使用聚乙二醇嵌段聚(D,L-丙交酯)(mPEG-b-PDLLA)载体通过薄膜水化法担载HDON,制备了 HDON纳米粒子(HDON-NPs)。HDON-NPs不仅改善了 HDON的溶解性,还协同增强了 US治疗的抗肿瘤效果。在H22小鼠肝癌模型上,HDON-NPs与US联合治疗组的TSR为90.22%,并选择性阻断了肿瘤的谷氨酰胺代谢,激活了更多的免疫细胞,对小鼠无明显的毒副作用。 (3)合成了几种不同的乏氧激活的血管阻断剂前药,并筛选出一种含偶氮键的乏氧激活前药(Azoh-AmCA4)。然后,使用聚(L-谷氨酸)(PLG)化学键合小分子Azoh-AmCA4,制备了一种乏氧激活自放大的高分子血管阻断剂纳米前药(PLG-Azoh-AmCA4-NPs)。PLG-Azoh-AmCA4-NPs 改善了 Azoh-AmCA4的溶解性和稳定性,提升了药物在肿瘤的富集程度,高效降低了 AmCA4的毒性。在4T1小鼠乳腺癌模型上,PLG-Azoh-AmCA4-NPs的TSR可达68.45%,肿瘤治愈率为20.00%。 (4)为了方便患者使用,减少对皮肤的损伤,使用商业化高分子辅料泊洛沙姆 188(P188)与 HDON 共混,制备了 HDON 口服药(HDON@P188)。在H22小鼠肝癌模型上,每天口服HDON@P188取得了较好的治疗效果,其TSR可达80.07%,且具有良好的耐受性。另外,在4T1小鼠乳腺癌模型上,HDON@P188协同增加了 PLG-Azoh-AmCA4-NPs的抗肿瘤效果,其TSR为83.77%,对小鼠无明显的毒副作用。

关键词：乏氧激活前药癌症治疗高分子载体谷氨酰胺拮抗剂血管阻断剂超声治疗

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白蛋白纳米载体用于肿瘤光动力—乏氧激活前药—免疫协同治疗研究

白蛋白纳米载体用于肿瘤光动力—乏氧激活前药—免疫协同治疗研究

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作者：王梦园苏州大学

学位级别：硕士

乳腺癌发病率和死亡率逐年增加,是危害人类生命的常见恶性肿瘤之一。目前临床上的主要治疗手段为手术、化疗和放疗,但是治疗效果并不理想,仍然存在复发和转移。光动力治疗成为化疗以外的乳腺癌治疗新手段,近年来发展迅猛。光动力治疗不... 详细信息

乳腺癌发病率和死亡率逐年增加,是危害人类生命的常见恶性肿瘤之一。目前临床上的主要治疗手段为手术、化疗和放疗,但是治疗效果并不理想,仍然存在复发和转移。光动力治疗成为化疗以外的乳腺癌治疗新手段,近年来发展迅猛。光动力治疗不仅可以产生活性氧(Reactive oxygen species,ROS)直接杀死肿瘤细胞,还可以诱发肿瘤免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death,ICD),激活机体的免疫应答能力,从而增强T细胞增殖与成熟。然而,一方面肿瘤乏氧微环境严重限制了光动力治疗效果。另一方面,以免疫检查点通路为代表的肿瘤免疫抑制微环境通过“挟持”肿瘤特异性T细胞限制其肿瘤杀伤力,因而降低了光动力治疗激活的机体免疫反应的疗效。因此,如何克服肿瘤乏氧及免疫抑制微环境,成为提高光动力疗效的关键。针对乏氧微环境,乏氧激活前药利用微环境中各种高浓度的氧化还原酶的单电子和双电子还原产生自由基中间体,在低氧状态下,进一步转化为可以与DNA反应或抑制关键酶的毒性物质,从而杀死肿瘤细胞。此外,针对肿瘤的免疫抑制微环境,免疫检查点阻断治疗近年来成为肿瘤治疗研究的热点。免疫检查点抑制剂可以特异性结合肿瘤免疫检查点,改善免疫抑制微环境,从而增强T细胞的杀伤力。然而,由于乏氧激活前药和免疫检查点抑制剂诱导的机体反应率低,甚至诱发免疫相关不良反应,降低了其治疗效果。为同时解决肿瘤乏氧及免疫抑制微环境问题,本课题以生物相容性良好的白蛋白为载体,制备了负载谷胱甘肽(Glutathione,GSH)响应性的免疫检查点抑制剂NLG919二聚体(Di-NLG919)和光敏剂IR780的白蛋白纳米粒,并通过ROS敏感的硫缩酮(Thioketal,TK)键将乏氧激活前药替拉扎明(Trapazamin,TPZ)与白蛋白偶联,形成同时负载三种药物的白蛋白纳米粒(IR780-NLG919-TPZ NPs)。在808 nm的近红外光照下,IR780-NLG919-TPZ NPs中的IR780产生ROS进行光动力治疗并断裂ROS敏感的化学键TK释放TPZ。光动力过程中消耗的氧气加剧肿瘤乏氧从而激活乏氧前药TPZ,诱导肿瘤细胞死亡。IR780诱导的光动力治疗和TPZ诱导的化疗共同引发免疫原性细胞死亡,激活抗肿瘤免疫应答。同时,Di-NLG919能够响应肿瘤微环境中高水平的GSH释放NLG919单体,抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indolylamine 2,3-dioxygenase,IDO 1)活性,减少肿瘤微环境中的色氨酸(Tryptophan,Trp)代谢,提高细胞毒 T 淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTLs)的杀伤力,从而实现光动力治疗、乏氧化疗和免疫治疗的协同作用。本文将从以下三个部分进行论述:第一部分:IR780-NLG919-TPZNPs的制备和表征。为了制备IR780-NLG919-TPZNPs,我们首先合成了 GSH响应性的Di-NLG919,并验证了 GSH在48h内对其的激活能力。接下来,通过优化白蛋白和TK的连接条件,最终确定在pH9的碱性溶液中将白蛋白与TPZ通过TK偶联,制备了 IR780-NLG919-TPZ NPs。该纳米粒水合粒径约150 nm,且48 h内的平均粒径稳定。透射电镜下该纳米粒呈圆球状,大小与水合粒径基本相符。与游离IR780相比,相同剂量下,IR780-NLG919-TPZ NPs具有更好的光稳定性和ROS产生能力。此外,在模拟肿瘤高水平ROS的微环境条件下,IR780-NLG919-TPZNPs成功断裂TK释放TPZ,符合我们的课题设计。第二部分:IR780-NLG919-TPZNPs在细胞水平的实验研究。激光共聚焦显微镜图片显示,相较于游离药物,IR780-NLG919-TPZNPs可以更好地被4T1细胞摄取。在808 nm的光照下,4T1细胞经乏氧处理IR780-NLG919-TPZ NPs中的IR780及TPZ的IC50为2.54 μg/mL、2.29 μg/mL,均为不同实验条件下的最低值,且流式细胞仪检测到的细胞凋亡结果与之相符,都证明了该纳米粒高效的细胞毒性。细胞内ROS荧光探针和乏氧探针的成像实验证明IR780-NLG919-TPZ NPs在近红外光照下产生ROS、增强细胞乏氧的能力。此外,我们验证了 IR780-NLG919-TPZNPs诱导4T1细胞钙网蛋白(Calreticulin,CRT)的外翻、三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)和高迁移率族蛋白 B1(High mobility group box 1 protein,HMGB1)的释放,证明该纳米粒具有诱导ICD的能力,从而促使树突状细胞成熟度从1.1%(PBS组)增加到60.5

关键词：光动力治疗乏氧激活前药免疫原性细胞死亡肿瘤乏氧免疫抑制微环境

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雷公藤内酯醇乏氧激活前药的合成与结构表征

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云南化工 2024年第1期51卷 34-37页

作者：张冬梅阙慧卿李唯福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室福建福州350001

(目的)制备雷公藤内酯醇乏氧激活前药,并对其结构进行表征;合成了Gem1和Dox1。总计合成了三个乏氧激活前药,用于后续抗肿瘤实验研究。(方法)2-硝基咪唑通过亲核取代反应,水解反应得到3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸。3-(2-硝基-1H-咪唑-1-... 详细信息

(目的)制备雷公藤内酯醇乏氧激活前药,并对其结构进行表征;合成了Gem1和Dox1。总计合成了三个乏氧激活前药,用于后续抗肿瘤实验研究。(方法)2-硝基咪唑通过亲核取代反应,水解反应得到3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸。3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)丙酸再与雷公藤内酯醇、多柔比星和吉西他滨通过缩合反应得到目标化合物——Gem1和Dox1,采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认其结构。(结果)成功得到目标化合物——Gem1和Dox1。(结论)研究采用核磁共振氢谱和高分辨质谱确认了目标化合物——Gem1和Dox1的结构,成功合成的三个乏氧激活前药,为后续抗肿瘤研究奠定基础。

关键词：雷公藤内酯醇乏氧激活前药抗肿瘤

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聚多巴胺脂质体载药体系：强化铁死亡效应及激活乏氧前药活性

聚多巴胺脂质体载药体系：强化铁死亡效应及激活乏氧前药活性

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作者：郭怡君厦门大学

学位级别：硕士

铁死亡(Ferroptosis)是一种由铁依赖性的脂质过氧化物堆积所导致的程序性细胞死亡形式,作为一种新兴的肿瘤治疗方式引起了极大的关注。目前,基于铁死亡的肿瘤治疗体系通过Fenton反应将肿瘤细胞中过表达的H2O2转化为高细胞毒性的羟基自由... 详细信息

铁死亡(Ferroptosis)是一种由铁依赖性的脂质过氧化物堆积所导致的程序性细胞死亡形式,作为一种新兴的肿瘤治疗方式引起了极大的关注。目前,基于铁死亡的肿瘤治疗体系通过Fenton反应将肿瘤细胞中过表达的H2O2转化为高细胞毒性的羟基自由基(·OH),进而触发脂质过氧化作用,诱导肿瘤细胞死亡,具有肿瘤特异性高、全身副作用低的特点,在肿瘤治疗领域展现出优异的前景。然而,由于·OH具有短半衰期(<1 ns)和容易湮灭的缺点,难以充分启动脂质过氧化作用。这种极低的·OH利用率已成为制约基于铁死亡肿瘤治疗疗效最主要的瓶颈问题。但遗憾的是,现有的研究并未给出改善自由基利用率的有效手段。因此,迫切需要构建一个高效的基于铁死亡的肿瘤治疗策略。本文采用一锅法合成负载铁离子和乏氧激活前药替拉扎明(TPZ)的聚多巴胺递送体系PDA-Fe-TPZ,利用不饱和脂质体(Lip)对其进行修饰构建了Lip@PDA-Fe-TPZ纳米脂质体。该纳米脂质体利用Lip增强了脂质过氧化作用,同时促进氧气消耗,将强化铁死亡效应与乏氧激活化疗有机结合,实现了高效的、专属性的肿瘤杀伤作用。本文主要研究工作如下:(1)Lip的引入实现了 ROS的扩增和脂质过氧化物的堆积,进而增强铁死亡效应。Lip@PDA-Fe-TPZ纳米脂质体与肿瘤细胞中丰富的H2O2发生Fenton反应,生成的·OH原位攻击Lip转化为磷脂自由基(L·)和磷脂过氧化物自由基(LOO·),有效避免了·OH的湮灭。生成的L·和LOO·不仅可以氧化纳米脂质体上的Lip生成脂质过氧化物(LOOH),还可以攻击细胞内的膜结构(如:细胞膜、线粒体膜等),扩大脂质过氧化反应范围。此外,在Fe2+存在下,LOOH可以转化为LOO·,进一步生成新的LOOH。因此,Lip功能化使Lip@PDA-Fe-TPZ纳米脂质体可作为·OH的“转化器”以及脂质过氧化物的“孵育器”,该策略实现了·OH的转化和脂质过氧化物的堆积,有望解决·OH利用率低这一“拦路虎”。(2)TPZ的引入合理利用了脂质过氧化作用带来的乏氧“副作用”,将其作为化疗的激活条件。TPZ的激活依赖于细胞内的乏氧水平,其特点是对正常组织或细胞没有毒性作用,但会被处于低氧状态的肿瘤细胞中的还原酶触发,生成自由基代谢产物,进而破坏周围生物大分子的结构。脂质过氧化反应需要氧的参与,进而引起肿瘤部位乏氧加剧,导致肿瘤细胞对TPZ介导的化疗更加敏感,从而实现了铁死亡与化疗协同治疗,显著增强纳米脂质体的抗肿瘤效果。

关键词：铁死亡脂质过氧化不饱和脂质体乏氧激活前药协同治疗

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基于乏氧环境的生物靶向载药纳米粒诊疗乳腺癌的实验研究

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第三军医大学学报 2021年第10期43卷 946-954页

作者：王璐蒋富杰杨海燕王狄森汪瑶台唐瑜王琦邹建中超声医学工程国家重点实验室重庆医科大学生物医学工程学院重庆400016 重庆市生物医学工程学重点实验室重庆400016

目的探讨生物靶向载药纳米粒基于乏氧微环境诊疗乳腺癌的效果。方法采用薄膜水化法制备载全氟己烷(perfluorohexanes,PFH)和替拉扎明(tirapazamine,TPZ)的LPT纳米粒。培养双歧杆菌,检测基本表征。利用静电吸附法连接菌和纳米粒以制备生... 详细信息

目的探讨生物靶向载药纳米粒基于乏氧微环境诊疗乳腺癌的效果。方法采用薄膜水化法制备载全氟己烷(perfluorohexanes,PFH)和替拉扎明(tirapazamine,TPZ)的LPT纳米粒。培养双歧杆菌,检测基本表征。利用静电吸附法连接菌和纳米粒以制备生物靶向载药纳米粒,激光共聚焦、流式细胞术检测二者连接情况。超声诊断仪、MTT[3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法、流式细胞术检测纳米粒经HIFU(high-intensity focused ultrasound)辐照后体外超声成像以及杀伤乳腺癌细胞效果;组织匀浆法检测双歧杆菌靶向肿瘤能力,活体荧光成像观察纳米粒靶向肿瘤情况。建立4T1乳腺癌小鼠模型,随机分为靶向组和非靶向组(n=3)观察纳米粒体内超声成像效果;体内治疗时随机分空白对照组、PBS+HIFU组、LPT+HIFU组、LPT+双歧杆菌+HIFU组(n=3),记录小鼠体质量和肿瘤体积变化,14 d后行HE染色。结果成功制备生物靶向载药纳米粒。LPT纳米粒粒径(218.93±6.56)nm、电位(55.00±4.97)mV,双歧杆菌电位(-28.10±7.52)mV,二者连接率为(99.04±0.40)%。HIFU辐照后纳米粒具有较好超声成像效果。MTT及流式细胞术检测结果显示与常氧组相比,纳米粒在乏氧条件下对乳腺癌细胞具有较好杀伤效果(P<0.05)。组织匀浆结果验证双歧杆菌可靶向肿瘤组织,活体荧光成像显示纳米粒富集在肿瘤部位。靶向组纳米粒经HIFU辐照后实现了体内超声成像,比较各组肿瘤体积以及HE切片结果,LPT+双歧杆菌+HIFU组抑瘤效果最明显(P<0.05)。结论基于乏氧微环境的生物靶向载药纳米粒能有效诊疗乳腺癌,为乳腺癌诊疗一体提供新思路。

关键词：乏氧双歧杆菌乏氧激活前药高强度聚焦超声肿瘤

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调控肿瘤乏氧微环境的纳米药物设计和应用

调控肿瘤乏氧微环境的纳米药物设计和应用

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作者：马寅初中国科学技术大学

学位级别：博士

肿瘤微环境（TME）对癌症进展具有深远影响,并且TME的重塑已成为促进癌症治疗的策略。最近,特别是随着纳米医学的快速发展,TME的调节取得了重大进展。我们研究了关于肿瘤pH和缺氧微环境靶向的纳米载药系统的可控合成、系统安全性评价、... 详细信息

肿瘤微环境（TME）对癌症进展具有深远影响,并且TME的重塑已成为促进癌症治疗的策略。最近,特别是随着纳米医学的快速发展,TME的调节取得了重大进展。我们研究了关于肿瘤pH和缺氧微环境靶向的纳米载药系统的可控合成、系统安全性评价、肿瘤治疗和抑制肿瘤转移,发展基于肿瘤微环境调控靶向的新型治疗策略。本论文的主要内容如下所示:1.肿瘤中葡萄糖消耗诱导的癌症饥饿疗法代表了抗癌治疗的重要策略,但它通常会受到并行能量供应的全身毒性,非特异性和适应性发展的限制。在此,我们通过结合靶向肿瘤饥饿和脱氧激活化疗来引入级联催化纳米医学的概念,用于降低全身毒性,同时进行有效的癌症治疗。通过pH响应性聚合物交联葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT）来合成纳米簇级级联酶。酶的释放可以首先由轻度酸性肿瘤微环境触发,然后通过随后产生的葡萄糖酸自我加速。一旦释放,GOx可迅速消耗肿瘤细胞中的葡萄糖和02,同时毒性副产物即H202可被CAT容易地分解,用于位点特异性和低毒性肿瘤饥饿。此外,酶促级联还产生局部缺氧,氧消耗和还原酶活化的前药用于另外的化学疗法。目前的报告代表了一种新的组合方法,使用级联催化纳米医学来达到癌症治疗的同时选择性和效率。2.首先合成具有多腔室纳米金属-有机框架材料（nMOFs）结构的（GOx+CAT）/nMOFs@BSATPZ/nMOFs用作递送级联酶和缺氧前药的纳米载药系统。GOx和CAT两种级联酶在整个级联过程中以无H202的方式氧化葡萄糖并消耗氧气,导致肿瘤缺氧程度增强。得益于BSATPz外壳的保护,（GOx+CAT）/nMOFs@B SATPZ/nMOFs在血液循环中保持稳定可以防止酶过早暴露于血液循环过程中而引起其他毒副作用,并在肿瘤中积累后仅在肿瘤酸度微环境下才会逐渐降解释放出原酶。随着葡萄糖的消耗,（GOx+CAT）/nMOFs@B SATPZ/nMOFs的级联反应将产生葡萄糖酸降低环境pH造成纳米药物载体自加速的降解,同时消耗O2有助于增强肿瘤缺氧,之后通过脱氧激活的TPZ可以诱导癌细胞损伤并且不会对机体产生毒副作用。基于具有生物相容性成分的载体的nMOFs提供的这种协同疗法的策略提供了一个创新的设计方式,可以通过肿瘤饥饿和脱氧激活的化疗来实现协同治疗从而提高肿瘤治疗和抑制转移瘤的效果。

关键词：肿瘤乏氧微环境纳米药物酶级联反应乏氧激活前药肿瘤饥饿疗法

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功能化多糖基药物递送系统的设计合成及其肿瘤治疗研究

功能化多糖基药物递送系统的设计合成及其肿瘤治疗研究

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作者：陈世雄中国科学院大学(中国科学院上海硅酸盐研究所)

学位级别：博士

癌症长期以来都是人类生命与健康的主要威胁之一。以化疗为代表的临床治疗模式与以光动力学、饥饿治疗为代表的新兴治疗模式各自都存在着不足和亟需解决或改善的问题。为了实现更加安全高效的肿瘤治疗,发展高效智能的药物递送系统一直... 详细信息

癌症长期以来都是人类生命与健康的主要威胁之一。以化疗为代表的临床治疗模式与以光动力学、饥饿治疗为代表的新兴治疗模式各自都存在着不足和亟需解决或改善的问题。为了实现更加安全高效的肿瘤治疗,发展高效智能的药物递送系统一直都是令人关注的研究方向。多糖作为一种来源丰富的天然聚合物材料,是理想的药物载体。本文针对单一治疗方式疗效有限的问题,从设计合成基于功能化多糖的新型药物递送系统着手,提出了微针辅助p H响应释药、氧气响应解组装释药、活性氧响应释药等三种递药策略,分别实现了光动力学/免疫疗法、光热/乏氧激活化疗、乏氧激活化疗/饥饿疗法等三种联合治疗模式。论文的主要研究内容概括如下:(1)微针辅助的pH响应型葡聚糖药物递送平台用于光动力学与免疫联合治疗肿瘤的研究:光动力学疗法(PDT)是一种利用光敏剂产生活性氧种(ROS)杀伤肿瘤细胞的新兴癌症治疗模式,在表层/皮肤肿瘤的辅助治疗方面潜力巨大。然而,这种治疗存在着单一治疗效力不足、容易造成全身光毒性等亟待解决的问题。为了改善PDT,本研究设计制备了一种新型多糖经皮递药系统。在这一系统中,缩醛化葡聚糖可以同时装载亲水性的免疫检查点抑制剂a CTLA4抗体以及疏水性的光敏剂Zn Pc,形成具有酸性肿瘤微环境响应性的纳米颗粒;进一步将该纳米颗粒集成到透明质酸基质中,形成复合微针递药平台。这一微针系统可穿透角质层达到皮下肿瘤附近的皮肤表层区域,利用透明质酸的溶胀能力将纳米颗粒经体液扩散到肿瘤组织中。在肿瘤组织中,低p H值的肿瘤微环境导致纳米颗粒解离,从而实现免疫药物/光敏剂的控制释放。4T1小鼠模型活体研究结果表明,PDT发挥杀伤肿瘤效果的同时可触发免疫应答,再利用免疫检查点抑制剂(a CTLA4)实现免疫联合治疗。因此,这种联合给药微针递送平台展示了治疗浅表性癌症的临床应用潜力。(2)氧气响应型多糖键合物用于可激活化疗-光热联合治疗肿瘤的研究:传统化疗药物缺乏选择性,在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞产生毒性,严重限制了化疗的发展。而与传统化疗药物不同,乏氧激活前药(HAPs)则能够在肿瘤乏氧区域选择性活化发挥化疗作用,减缓药物对正常组织的副作用,实现更加精确的药物治疗。然而,HAPs在靠近血管的常氧肿瘤区域会降低药效,限制了这类前药在肿瘤治疗应用上的发展。针对这一问题,本研究利用胆红素(Bilirubin)修饰改性壳聚糖(Chitosan)形成了BR-Chitosan键合物,并基于这一键合物设计合成了一种可原位实现光热/乏氧化疗联合治疗的新型药物递送系统。由于改善了胆红素的疏水性,BR-Chitosan可进一步自组装成装载乏氧激活前药艾伏磷酰胺(TH-302)的纳米载体TH-302@BR-Chitosan NPs。该载体不仅能与过氧化氢进行反应,也能高效清除氧气,在肿瘤区域造成增强型的乏氧环境。与氧气反应后的BR-Chitosan会转变成亲水的BV-Chitosan,从而解组装纳米颗粒并释放TH302。TH302则在强化的乏氧肿瘤微环境中被激活实施高效的化疗作用。此外,原位形成的BV-Chitosan具有高达33.9%的光热转换效率,能够与TH-302合作实现乏氧激活的化疗-光热联合肿瘤治疗。(3)ROS响应型可诱导乏氧多糖水凝胶用于化疗和饥饿疗法联合治疗肿瘤的研究:通过强化肿瘤乏氧环境可以更加高效地发挥乏氧激活前药的化疗作用,然而,乏氧激活的化疗也存在着单一治疗效力较差、乏氧容易诱导转移等问题。基于此,本研究利用阿魏酸(FA)和酮缩硫醇(TK)对壳聚糖进行改性修饰,制备了可诱导乏氧成胶和响应ROS进行药物控制释放的壳聚糖聚合物CSFA/TK。在漆酶的介导下,FA可与氧气反应并相互形成二聚体;而TK是一种酮缩硫醇,作为ROS响应性链接键可以进一步将VEGFR抑制剂Pazopanib(PAZ)连接到壳聚糖上形成CS-FA/TK-PAZ。通过瘤内注射,改性的壳聚糖在酶的介导下耗氧成胶,增强了肿瘤乏氧,激活物理负载的乏氧前药AQ4N进行化疗。同时,TK响应ROS断键释放PAZ,抑制新生血管和淋巴管生成,实现饥饿治疗的同时,还有望抑制肿瘤转移。

关键词：多糖肿瘤乏氧免疫疗法乏氧激活前药药物递送系统

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替拉扎明对乏氧骨肉瘤的作用及机制研究

替拉扎明对乏氧骨肉瘤的作用及机制研究

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作者：刘畅中国人民解放军海军军医大学

学位级别：博士

骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）,是最常见的原发恶性骨肿瘤之一,好发于青少年,恶性程度高,容易早期发生肺转移。骨肉瘤目前的治疗方式主要为外科手术联合围手术期化疗。人工关节重建技术的进步,以及化疗方案的改进和完善,使骨肉瘤患者的保... 详细信息

骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）,是最常见的原发恶性骨肿瘤之一,好发于青少年,恶性程度高,容易早期发生肺转移。骨肉瘤目前的治疗方式主要为外科手术联合围手术期化疗。人工关节重建技术的进步,以及化疗方案的改进和完善,使骨肉瘤患者的保肢率和生存率都得到了显著改善。但是对于出现复发、转移的骨肉瘤,预后仍然很差,5年生存率只有大约20%。在治疗过程中出现化疗药物耐药,以及在根治性手术中存在术区肿瘤残留,可能与骨肉瘤的复发、转移、不良预后密切相关。乏氧是肿瘤微环境的特点之一。由于肿瘤的生长速度超过了供氧血管的生长速度,大多数实体肿瘤内部都会出现乏氧现象。乏氧微环境,已被证实是引起包括骨肉瘤在内的多种实体肿瘤恶性程度增加、转移能力增强,以及药物耐药的因素之一,与肿瘤进展、转移和不良预后密切相关。缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）是重要的乏氧标记物,常常在乏氧细胞中高表达。HIF-1α已被证实能通过促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,提高肿瘤细胞在乏氧环境中的生存能力。乏氧激活前药替拉扎明（Tirapazamine,TPZ）在乏氧细胞内代谢后,能产生可以与DNA结合的自由基,导致细胞的DNA损害和死亡。但替拉扎明对常氧环境中的细胞毒性有限。替拉扎明还被发现可以增强多柔比星、顺铂等化疗药物的作用。替拉扎明用于骨肉瘤治疗的研究,在2021年才见报道,现有文献很少。目前对于替拉扎明对骨肉瘤的作用及相关机制有很大的研究前景。此外,在骨肉瘤等恶性骨肿瘤的根治性手术中,由于肿瘤常常毗邻重要血管、神经,以及需要兼顾保留软组织和获取足够切缘之间的平衡,需要一个有效的方法灭活创面内潜在的残余肿瘤,以降低肿瘤复发的风险。根据骨肉瘤等恶性骨肿瘤的临床特点和治疗需求,开发替拉扎明局部应用等新使用方式,可能是目前替拉扎明等乏氧激活前药值得探索的方向。本研究旨在利用体外和体内实验探讨乏氧对骨肉瘤的影响,阐述替拉扎明对常氧和乏氧骨肉瘤细胞的效应及作用机制,展示替拉扎明局部应用对骨肉瘤的治疗效果。第一部分:乏氧骨肉瘤细胞增殖与侵袭的动物研究研究目的和意义:目前尚未见在动物模型中对比乏氧环境中存活的骨肉瘤细胞与常氧环境培养的骨肉瘤细胞差异的报道。本部分拟利用动物植瘤实验,对比乏氧和常氧骨肉瘤细胞所形成的实体骨肉瘤在增殖、侵袭等相关蛋白表达方面的差异。研究方法:培养了能在乏氧环境中稳定生长的HOS骨肉瘤细胞。将12只裸鼠平均分为常氧组和乏氧组。常氧组裸鼠皮下植入常氧环境中培养的HOS骨肉瘤细胞。乏氧组裸鼠皮下植入经乏氧环境处理的HOS骨肉瘤细胞。绘制两组裸鼠皮下骨肉瘤的生长曲线。处死裸鼠后,称量两组肿瘤的质量。使用蛋白质免疫印迹,比较两组肿瘤组织内Ki-67、MMP2、HIF-1α表达的差异。结果:与常氧组相比,乏氧组裸鼠皮下的肿瘤生长更快,质量更高。乏氧组的实体骨肉瘤Ki-67和MMP2蛋白表达更高。两组实体骨肉瘤中的HIF-1α表达未发现差异。结论:乏氧环境中存活的骨肉瘤细胞所形成的实体骨肉瘤,具有更强的增殖能力和侵袭潜力。实体骨肉瘤内的HIF-1α表达程度可能不能完全反映实体肿瘤的增殖、侵袭能力。第二部分:乏氧和替拉扎明对骨肉瘤细胞的效应及机制研究研究目的和意义:本部分拟探索乏氧、替拉扎明,以及两者的交互作用对骨肉瘤细胞的影响。这是目前相对全面的替拉扎明对骨肉瘤的效应及机制的研究。本研究还发现,替拉扎明会引起骨肉瘤细胞HIF-1α表达和Akt磷酸化改变。此前没有替拉扎明引起Akt细胞通路改变的报道。研究方法:选择HOS和K7M2-WT骨肉瘤细胞系,分别利用MTT实验、Ed U实验、Transwell实验、细胞凋亡实验、细胞周期实验、蛋白质免疫印迹等方法,探索乏氧环境和替拉扎明对骨肉瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡、细胞周期、细胞通路、HIF-1α表达等方面的改变。结果:乏氧环境中存活的骨肉瘤细胞,具有更强的增殖、迁移、侵袭能力,更高的HIF-1α表达和Akt磷酸化程度。乏氧使得更大比例的骨肉瘤细胞处于S期。在乏氧环境中,替拉扎明抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移、侵袭能力,促进凋亡,降低S期细胞占比,下调HIF-1α表达和Akt磷酸化。乏氧和替拉扎明之间存在交互作用。替拉扎明存在的乏氧环境中,增强Akt磷酸化能够提高骨肉瘤的细胞活力和侵袭能力。在常氧环境中,替拉扎明对骨肉瘤细胞的毒性较低。实验所用浓度的替拉扎明在常氧环境中促进了骨肉瘤细胞的HIF-1α表达。结论:乏氧环境中存活的骨肉瘤细胞,恶性程度更高。替拉扎明能够一定程度上逆转乏氧对骨肉瘤细胞的影响。Akt通路参与了乏氧和替拉扎明对骨肉瘤细胞的作用。第三部分:替拉扎明局部应用于实体乏氧骨肉瘤的探索研究目的和意义:本部分拟探索替拉扎明瘤内注射对骨肉瘤的影响。据我们所知,此前没有替

关键词：骨肉瘤肿瘤乏氧乏氧激活前药替拉扎明

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一种具有自催化功能纳米酶的制备与抗肿瘤的基础研究

一种具有自催化功能纳米酶的制备与抗肿瘤的基础研究

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作者：张凤四川大学

学位级别：硕士

目的:针对传统治疗方法的特点及不足,我们设计了联合光疗与化疗的仿生铁蛋白纳米酶递药系统,将具有光声成像(PAI)、光热治疗(PTT)及光动力治疗(PDT)的光敏剂cypate及乏氧激活的前药替拉扎明(TPZ)采用改变铁蛋白(Fn)的p H的方法装载到Fn... 详细信息

目的:针对传统治疗方法的特点及不足,我们设计了联合光疗与化疗的仿生铁蛋白纳米酶递药系统,将具有光声成像(PAI)、光热治疗(PTT)及光动力治疗(PDT)的光敏剂cypate及乏氧激活的前药替拉扎明(TPZ)采用改变铁蛋白(Fn)的p H的方法装载到Fn纳米笼中,既可以利用Fn对肿瘤细胞过表达的转铁蛋白受体1(Tf R1)的靶向性将药物精准地递送至肿瘤部位,并通过PA成像监测药物在肿瘤部位的聚集程度,避免副作用的产生;又可利用cypate的PTT及PDT效应,通过808 nm激光对肿瘤部位的照射,一方面可发生光热的转换,肿瘤部位温度上升至63℃,进而杀死肿瘤细胞,另一方面,发挥纳米酶的自催化效应,催化光敏剂与氧气反应生成活性氧,cypate的PDT效应可加剧肿瘤细胞的乏氧,使得前药TPZ能更有效地被激活成具有细胞毒性的自由基形式,从而杀死肿瘤细胞。方法:本文主要对Fn纳米笼的表达纯化、cypate/TPZ共载纳米酶的制备和表征、细胞摄取、细胞毒性、组织分布、抗肿瘤效果及免疫联合治疗效果展开研究。(1)构建了大鼠重链Fn序列并表达纯化,利用Fn特殊的p H依赖性解聚-重聚的性质装载cypate和TPZ并对其粒径、形貌、紫外吸收光谱、稳定性、光热升温效果、光动力效应进行了一系列表征。(2)纳米酶在乳腺癌4T1细胞中的摄取通过流式细胞仪和共聚焦激光扫描显微镜来评估,纳米酶中自催化产生ROS的能力用DCFH-DA试剂盒来检测。细胞毒性被用来评价纳米酶对4T1肿瘤细胞的杀伤效果。(3)采用光声成像和荧光活体成像考察了游离cypate/TPZ和cypate/TPZ@Fn纳米酶在荷4T1肿瘤小鼠体内的分布情况,并进行了体内抗肿瘤实验。结果:(1)制备得到了纯度极高的Fn及直径约12 nm的球形载药纳米酶。紫外吸收光谱显示,制备的纳米酶同时具有cypate和TPZ的特征吸收峰,证实药物的成功装载。经验证,制备的纳米酶在体外具有良好的稳定性。cypate装载到Fn中后,其光热转换效率有所提升,具有很好的光热治疗效果。并且能有效地产生单线态氧,从而激活TPZ,发挥抗肿瘤治疗效果。(2)Fn纳米酶增加了细胞摄取,这可能是由于肿瘤细胞上高表达的Tf R1受体。DCFH-DA活性氧检测实验证明,cypate/TPZ@Fn经过808nm激光照射后能有效地产生活性氧,从而激活前药TPZ,发挥抗肿瘤效果。细胞毒性实验证明,cypate/TPZ@Fn纳米酶加激光照射具有最强的细胞毒性。(3)与游离药物相比,cypate/TPZ@Fn纳米酶能够很好地聚集在肿瘤部位且明显延长血液循环。抗肿瘤实验结果表明,cypate/TPZ@Fn纳米酶的抗肿瘤效果明显更加显著。结论:本课题制备的装载cypate和TPZ的Fn纳米酶生物相容性好、稳定性强、靶向性好。在4T1荷瘤小鼠的抗肿瘤效果显示,本课题制备的cypate/TPZ@Fn纳米酶经808 nm激光照射后具有光疗-化疗联合治疗的效果。

关键词：铁蛋白纳米酶自催化乏氧激活前药协同治疗

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介孔有机硅在乏氧肿瘤治疗中的应用研究

介孔有机硅在乏氧肿瘤治疗中的应用研究

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作者：谯朵河北医科大学

学位级别：硕士

缺氧是乏氧肿瘤的一个显著特征,并有助于各种实体瘤的增殖、转移和耐药性的产生,虽然缺氧信号会降低临床常用放疗、化疗的疗效,但是也为癌症的治疗提供了靶点。本文利用肿瘤缺氧作为靶点,设计了一个可程序性释放的聚多巴胺包覆中空介孔... 详细信息

缺氧是乏氧肿瘤的一个显著特征,并有助于各种实体瘤的增殖、转移和耐药性的产生,虽然缺氧信号会降低临床常用放疗、化疗的疗效,但是也为癌症的治疗提供了靶点。本文利用肿瘤缺氧作为靶点,设计了一个可程序性释放的聚多巴胺包覆中空介孔有机硅（HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA）双载药纳米平台,通过化疗联合光热疗法（PTT）对肿瘤进行特异性治疗。第一部分:程序性释放CA4/TH302的聚多巴胺包覆中空介孔有机硅纳米平台的构建和体外性质研究目的:利用中空介孔有机硅（HMONs）中的四硫键响应谷胱甘肽（GSH）的性质以及聚多巴胺（PDA）层响应体内酸性和体外近红外光（NIR）的刺激,构建一种具有程序性释放药物能力的HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA纳米平台,实现两种药物程序性释放。方法:首先通过水热法合成了HMONs。利用盐酸多巴胺在碱性条件下具有氧化自聚合的性质,在p H为8.5的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐（Tris-HCl）溶液中,将PDA包覆在HMONs外层,形成HMONs@PDA-NH4HCO3NPs,接下来在最外层连上透明质酸（HA）,赋予纳米平台靶向肿瘤的能力。由于HMONs和PDA层都可以作为药物载体,将乏氧激活前药（TH302）和考布他汀A4（CA4）两种药物负载到纳米平台中形成HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA NPs。借助透射电子显微镜（TEM）、紫外可见（UV-vis）光谱、Zeta电位、红外吸收光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、氮气吸脱附（BET）等手段对HMONs@PDA-NH4HCO3@HA NPs进行表征。模拟体内肿瘤微环境（TME）,对HMONs响应GSH导致结构坍塌进行TEM表征。通过近红外光对纳米平台的光热性质进行研究。TH302和CA4的载药量和释放曲线通过高效液相色谱（HPLC）进行定量和追踪。结果:UV-vis、FTIR、TEM等表征结果证明纳米平台的成功制备。HMONs的BET结果显示比表面积为457.10 m g-2,平均孔径为4.43 nm,孔体积为0.50 cm g-3,呈现介孔结构。体外HMONs的降解实验结果表明,HMONs在含5 m M GSH的缓冲溶液（PBS、p H 7.4）中具有降解能力。在NIR的照射下,温度变化曲线说明了纳米平台具有良好的光热性能。HPLC结果显示TH302的载药量为41.21μg mg-1,CA4的载药量为68.13μg mg-1（HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA NPs）。在NIR的照射下、含5 m M GSH、p H 4.0的PBS中,CA4在50 min的释药量达到了64.93%,TH302的释放量在48 h为42.00%,实验结果证明,该纳米平台具有程序性释放药物的能力。结论:成功构建了HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA双载药纳米平台,其可以快速释放CA4,破坏肿瘤血管,减少肿瘤的氧气供给,随后缓慢释放TH302,在CA4造成的乏氧环境下发挥化疗作用,达到程序性可控释药。纳米平台在体外具有良好的光热性质和响应GSH的能力,为后续体内实验奠定了良好的基础。第二部分:程序性释放CA4/TH302的聚多巴胺包覆中空介孔有机硅纳米平台抗肿瘤效果的研究目的:在HMONs-TH302@PDA-NH4HCO3-CA4@HA NPs具有良好的程序性释放药物的能力和光热效果的基础上,我们将继续研究纳米平台在细胞水平和生物体内的抗肿瘤效果。方法:分别用小鼠乳腺癌细胞（4T1）和人正常肝细胞（LO2）对纳米平台的靶向能力、细胞毒性进行研究。为了证明纳米平台可以消耗GSH,利用GSH检测试剂盒检测纳米平台处理的4T1细胞中GSH含量的变化。在血细胞和雌性BALB/c小鼠上首先验证纳米平台的生物相容性。接下来在荷瘤小鼠上探究了纳米平台的体内光热作用、CA4破坏血管造成乏氧的能力以及抑瘤效果。结果:细胞摄取实验和细胞毒性实验证明纳米平台具有靶向肿瘤细胞的能力和杀死癌细胞的能力。细胞内GSH含量检测结果证明纳米平台可以消耗细胞内GSH。溶血实验和H&E染色结果表明纳米平台具有良好的生物相容性。体内光热实验证明纳米平台在体内具有优异的光热性能。血小板-内皮细胞粘附分子（CD31）免疫荧光染色和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）免疫荧光染色实验结果表明,CA4具有破坏肿瘤血管、减少肿瘤部位氧气含量的能力。动物抑瘤实验结果显示,化疗联合PTT治疗具有优异的抑瘤效果。结论:负载CA4和TH302的纳米平台对癌细胞具有靶向能力和杀伤作用,突出显示了良好的生物相容性为后续抑瘤实验奠定基础。小鼠肿瘤实验证明了光热治疗和化疗联合治疗相比于单一治疗具有

关键词：中空介孔有机硅程序性可控释药乏氧激活前药血管破坏剂光热治疗

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