在药代动力学的相关研究中,PK参数的准确估计具有重要意义,尤其在临床试验研究方面,需要个体PK参数调节给药剂量。而密集的采样会给患者带来痛苦、降低依从性、提高成本。因此我们需要提高实验设计,建立模型,准确估计PK参数,从而指导临床实践,实现采样优化。本文基于群体药代动力学将非线性混合效应模型结合PK模型估算模型群体参数,并将群体药代动力学参数结合贝叶斯反馈法估算个体参数,最后分别以AUC作为终点评价指标和基于一种估算参数为导向的群体药代动力学建立了采样优化方案,具体如下:首先,简要介绍了静脉滴血注射给药下的药代动力学模型、蒙特卡洛模拟的原理及其在临床试验中的重要性、D优化法在临床试验上进行采样优化时以及群体药代动力学的非线性混合效应模型的原理和应用。其次,采用R统计软件,引入了群体药代动力学(PPK),并用计算机模拟了受试者的数据,建立了非线性混合效应二房室模型,进行统计数据分析,确定了随机效应和固定效应参数,得到了良好的模型估计效果。然后,利用了非线性混合效应模型参数与贝叶斯反馈法相结合得到优化采样点,通过一室模型,验证了该方法在稀疏采样点的情况下获得合理的个体参数效果。并利用Win Non Lin软件基于真实的受试者血药浓度数据,采用优化的采血点与原有的采血点分别计算主要的PK参数,对比不同采血点个数下的参数效果,验证了该方法可以获得良好的结果。最后,提出了一种以估算模型参数为导向的群体药代动力学实验设计优化方法,然后基于R语言中的PopED包,通过实例验证了该方法是有效的。
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