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1 篇 血管生成
1 篇 肺腺癌细胞a549
1 篇 骨形态发生蛋白bm...
1 篇 人微血管内皮细胞...
1 篇 血管内皮生长因子...
1 篇 岩藻聚糖硫酸酯

机构

1 篇 中国科学院上海药...

作者

1 篇 陈焕君

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1 篇 中文

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两种岩藻聚糖硫酸酯FP08S2和NDH01抗血管生成的作用机制研究

两种岩藻聚糖硫酸酯FP08S2和NDH01抗血管生成的作用机制研究

引用

作者：陈焕君中国科学院上海药物研究所

学位级别：硕士

岩藻聚糖硫酸酯,具有广泛的生物活性如降血脂、抗氧化、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等。本课题组从褐藻羊栖菜(Sargassum fusiforme(Harv.)Setch.)和海蕴(Nemacystus decipiens(Sur.)Kuck)中分别提取分离纯化得到两种岩藻聚糖硫酸酯FP08S2和... 详细信息

岩藻聚糖硫酸酯,具有广泛的生物活性如降血脂、抗氧化、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等。本课题组从褐藻羊栖菜(Sargassum fusiforme(Harv.)Setch.)和海蕴(Nemacystus decipiens(Sur.)Kuck)中分别提取分离纯化得到两种岩藻聚糖硫酸酯FP08S2和NDH01,通过多种活性筛选模型发现,它们均具有抗血管生成活性。FP08S2是从褐藻羊栖菜中提取分离得到的岩藻聚糖硫酸酯,平均分子量约为47.5k D,其主链是由α-1,2-甘露糖和β-1,4-葡萄糖醛酸构成,在α-1,2-甘露糖的O-6位连有硫酸基。支链由岩藻糖、木糖、半乳糖、葡萄糖醛酸以及硫酸基组成,其中岩藻糖为主要成分,硫酸基含量为20.8%。本课题研究发现FP08S2具有显著的抗血管生成活性。我们首先从体内鸡胚绒毛尿囊膜(chicken choriaollantoic membrane,CAM)模型和体外hmec-1(human microvascular endothelial cell,hmec-1)细胞管腔形成模型初步确证了FP08S2具有显著的抑制血管生成的活性,而这种抑制作用是通过抑制血管内皮细胞的管腔化及细胞迁移与侵袭而实现的,FP08S2对细胞增殖则没有显著影响。此外,FP08S2能引起hmec-1细胞F-actin的解聚,影响细胞骨架从而抑制hmec-1细胞的迁移侵袭和管腔形成。表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)实验表明,多糖FP08S2通过与VEGF和VEGFR2结合,同时竞争性阻断VEGF与其受体VEGFR2的结合,表明VEGF及其受体VEGFR2很可能是FP08S2的作用靶点。我们也通过体内基质胶栓塞模型和体外hmec-1细胞管腔形成模型验证了FP08S2确实能抑制VEGF诱导的血管生成。接着,我们基于VEGF/VEGFR2这一靶点着重讨论了FP08S2的分子作用机制与信号通路,大致如下:首先,在细胞外,游离的FP08S2能与VEGF或VEGFR2结合,竞争性阻断VEGF结合到其受体VEGFR2上,使得VEGFR2的激活减弱。VEGFR2的失活引发下游Erk的磷酸化下调,进而抑制了核内VEGF及其转录因子(HIF-1α、AP-1和AP-2)的表达,产生抗血管生成的效应。A549肺癌裸鼠体内移植瘤实验表明,静脉给予0.5 mg/kg和10 mg/kg的FP08S2能显著抑制裸鼠中人源肺腺癌细胞A549移植瘤的生长,且对动物的体重无明显的影响。免疫组织化学的实验结果表明FP08S2能显著抑制裸鼠移植瘤中细胞生长标志物Ki67和血管内皮细胞标志物CD31的表达。此外,FP08S2在体外对A549细胞的生长无显著影响。上述结果说明FP08S2抑制肿瘤生长的作用是通过抑制血管生成而达到的。NDH01是从褐藻海蕴中提取分离得到的分子量为216k D的高度分支的乙酰化的岩藻聚糖硫酸酯。其主链由α-D-1,2-Manp和β-D-1,4-Glcp A二糖重复单元构成,支链主要在1,2-Man的C3,C4和C6位。支链主要由1,3,4-Fuc,1,4-Fuc,1,3-Fuc和1,4-Glc A构成。有部分T-Fuc和硫酸基取代在1,3,4-Fuc的C4位。研究发现NDH01能抑制hmec-1细胞的增殖、迁移及其在基质胶上的管腔形成,说明NDH01同样具有显著的抗血管生成活性。SPR的结果表明NDH01能与BMP4靶向性结合,并抑制下游Smad1/5/8、Erk MAPK和FAK的信号通路。此外,我们还发现NDH01可以直接下调BMP4的表达,进一步抑制BMP4对受体及下游信号通路的激活,从而发挥抗血管生成作用。综上所述,我们的研究发现两种岩藻聚糖硫酸酯均具有显著的抗血管生成活性,其中FP08S2靶向VEGF/VEGFR2信号通路,而NDH01靶向BMP4/Smad信号通路。我们通过靶向性研究、分子作用机制研究和体内移植瘤模型对FP08S2的抗肿瘤血管生成作用进行系统的探讨。对于NDH01,我们首次发现岩藻聚糖硫酸酯能直接靶向BMP4,NDH01不仅能与BMP4结合,还能直接下调BMP4的表达从而抑制下游Smad信号通路发挥抗血管生成作用。研究表明,不同结构的岩藻聚糖硫酸酯抑制血管生成的靶分子是有差异的。上述研究拓宽了我们关于岩藻聚糖硫酸酯在血管生成作用中的理解,并为基于岩藻聚糖硫酸酯的新药研发提供了一定的理论基础和研究思路。

关键词：岩藻聚糖硫酸酯血管生成人微血管内皮细胞hmec-1 肺腺癌细胞A549 血管内皮生长因子VEGF 骨形态发生蛋白BMP4

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