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一项为期18个月、多中心应用重组人甲状旁腺激素（1-34）与依降钙素治疗绝经后骨质疏松症的随机、对照临床试验研究

中华内分泌代谢杂志 2015年第2期31卷 120-126页

作者：张秀珍宣淼李颖张红王永兰杨军王博郭晓蕙吕肖峰薛庆云杨刚毅姬秋和刘志民李成江吴天凤盛正妍李蓬秋童九翠同济大学附属同济医院内分泌科上海200065 上海市杨浦区中心医院内分泌科北京大学第一医院内分泌科北京军区总医院内分泌科卫生部北京医院内分泌科重庆医科大学附属第二医院内分泌科第四军医大学西京医院内分泌科第二军医大学附属长征医院内分泌科浙江大学医学院附属第一医院内分泌科浙江医院内分泌科上海市第一人民医院内分泌科四川省人民医院内分泌科安徽省药物临床评价中心

目的：重组人甲状旁腺激素（rhPTH）（1-34）是目前唯一促进骨形成的药物,中国绝经后骨质疏松症（PMOP）妇女长期应用 rhPTH（1-34）的有效性和安全性尚未见报道,本研究首次为期18个月,全国11个城市探讨比较 rhPTH（1-34）与依降钙素（... 详细信息

目的：重组人甲状旁腺激素（rhPTH）（1-34）是目前唯一促进骨形成的药物,中国绝经后骨质疏松症（PMOP）妇女长期应用 rhPTH（1-34）的有效性和安全性尚未见报道,本研究首次为期18个月,全国11个城市探讨比较 rhPTH（1-34）与依降钙素（益盖宁,CT）治疗 PMOP 的有效性和安全性。方法选择453例 PMOP 患者随机分至每日1次 rhPTH（1-34）20μg（200 U）,治疗18个月组（n =341）或每周一次 CT 20U,治疗12个月组（n=112）。治疗前、后6、12、18个月检测腰椎（L1-4）和股骨颈骨密度及骨转换生化指标：分别用放免法测定血清骨特异碱性磷酸酶（BSAP）定量夹心酶联免疫法测尿 C 端肽（CTX）/肌酐,评估统计骨痛及骨折发生率和药物不良反应。结果治疗后6、12、18个月 rhPTH（1-34）组较 CT 组腰椎骨密度显著增加（4.3%对1.94%,6.8%对2.72%,9.51%对2.86%,P＜0.01）。股骨颈骨密度,rhPTH（1-34）组较CT 组在治疗12个月有上升趋势,18个月增长具有统计学意义（2.64%,P＜0.01）。骨形成指标在6、12、18个月,rhPTH（1-34）组均较 CT 组有明显增长：血清 BSAP 93.67%对-3.56%,117.78%对-4.12%,49.24%对-5.81%,P＜0.01；骨吸收指标尿 C 端肽/肌酐250%对-29.5%,330%对-41.4%,273%对-10.6%,P＜0.01。rhPTH（1-34）与 CT 组在止痛作用相似。 rhPTH（1-34）组临床骨折率为3.23%（11/341）,CT 组骨折率为5.36%（6/112,P=0.303）。两种治疗均耐受良好。 rhPTH（1-34）组高钙尿症（9.38%）和高钙血症（7.04%）均为一过性,没有导致临床症状发生。 rhPTH（1-34）组注射部位皮肤瘙痒（8.21%对2.68,P =0.044）和发红（4.40%对 0,P=0.024）发生率高。 CT 组恶心/呕吐（16.07%对 6.16%,P=0.001）和颜面潮红（7.14%对 0.59%,P＜0.001）更为常见。结论 rhPTH（1-34）可更明显增加腰椎骨密度和骨形成指标。经过18个月治疗,也能增加股骨颈骨密度,降低各部位的骨折发生率,可以有效地改善骨痛。本研究结果提示 rhPTH（1-34）是治疗中国绝经后妇女骨质疏松症安全有效的药物。

关键词：人重组甲状旁腺激素依降钙素骨质疏松症骨密度骨折

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microRNA调控骨髓干细胞治疗激素性股骨头坏死的实验研究

microRNA调控骨髓干细胞治疗激素性股骨头坏死的实验研究

引用

作者：董玉雷北京协和医学院

学位级别：博士

研究背景：激素性股骨头坏死是骨科常见疾病,其致残率高,保守治疗效果欠佳。激素导致骨髓间充质干细胞成骨分化能力下降是其中的一个重要机制。课题组前期通过microRNA芯片技术,筛选出激素性股骨头坏死患者与正常健康人骨髓间充质干细... 详细信息

研究背景：激素性股骨头坏死是骨科常见疾病,其致残率高,保守治疗效果欠佳。激素导致骨髓间充质干细胞成骨分化能力下降是其中的一个重要机制。课题组前期通过microRNA芯片技术,筛选出激素性股骨头坏死患者与正常健康人骨髓间充质干细胞增殖分化过程中miRNA表达谱的差异特征,并将其与正常健康人骨髓间充质干细胞经大剂量激素刺激前后的miRNA表达差异谱进行比较,找到表达变化一致的miRNAs,为microRNA-23a,并进一步构建microRNA-23a mimics和inhibitor,进一步发现上调microRNA-23a可以导致骨髓间充质干细胞成骨分化减弱,下调microRNA-23a能够促进BMSC成骨分化。利用生物信息学分析结合双荧光素酶报告基因系统预测低密度脂蛋白相关蛋白5(low density lipoprotein receptor-related protein 5, LRP-5)为miRNA-23a的靶基因,使用shRNA沉默LRP5基因后可观察到BMSC成骨分化减弱,与上调miRNA-23a类似。激素性股骨头坏死坏死目前仍没有特效药物,研究发现,间断小剂量应用甲状旁腺激素能够促进成骨细胞生成,促进干细胞向成骨方向分化。人重组甲状旁腺激素[rhPTH (1-34)]是目前唯一批准上市的具有促进骨合成的抗骨质疏松药物,除治疗骨质疏松外,在促进骨折愈合、促进脊柱融合、促进软骨修复及下颌骨坏死都显示出了良好治疗效果。激素性股骨头坏死的发病机制包括激素抑制干细胞成骨分化,我们推测,人重组甲状旁腺激素[rhPTH(1-34)]是否也可以通过促进成骨细胞生成,促进干细胞向成骨方向分化的作用来治疗股骨头坏死。研究目的：1.构建microRNA-23a mimics和inhibitor,转染大鼠骨髓间充质于细胞。将转染成功的大鼠骨髓间充质干细胞注射至大鼠激素性股骨头坏死模型体内。评价microRNA-2 3a调控BMSC对大鼠股骨头坏死的修复作用。2.研究目前唯一的骨合成类抗骨质疏松药物特立帕肽对大鼠股骨头坏死的治疗作用。研究方法：1.第一部分：全骨髓贴壁培养法分离并培养大鼠骨髓间充质干细胞并进行鉴定。采用慢病毒法携带microRNA-23a mimics,inhibitor,vector转染大鼠骨髓间充质干细胞。使用脂多糖(LPS,20μg/Kg×2)联合大剂量甲强龙(40mg/Kg×3)的方法建立大鼠激素性股骨头坏死动物模型。将miRNA-23a mimics, inhibitor, vector转染成功后的BMSC通过大鼠股骨髓腔注射的方法将干细胞悬液移植到大鼠激素性股骨头坏死模型体内。处死大鼠取大鼠股骨头行micro CT扫描及病理切片,观察股骨头坏死情况。免疫组化检测LRP-5在各组表达情况,观察股骨头坏死发生率和LRP5表达的差异。2.第二部分：首先应用脂多糖(LPS,20μg/Kg×2)联合大剂量甲强龙(40mg/Kg×3)的方法建立大鼠激素性股骨头坏死动物模型。大鼠造模成功后,实验组给予人重组甲状旁腺激素[rhPTH (1-34)] 20μg/Kg每天皮下注射,对照组给予等量生理盐水,治疗4周处死大鼠,取大鼠静脉血行血清骨转换标志物骨钙素检测,取双侧股骨头行micro CT检查,观察股骨头坏死情况及分析骨小梁参数,行病理切片观察骨坏死情况。研究结果：1.采用全骨髓贴壁培养法可快速简便的分离培养大鼠骨髓间充质干细胞,大鼠BMSC在体外可诱导成骨及成脂方向分化,流式细胞仪分析结果显示表面CD29,CD44,CD105,CD106 阳性, CD31,CD34,HLA-DR阴性。采用慢病毒法可成功转染大鼠BMSC。脂多糖(LPS,20μg/Kg×2)联合大剂量甲强龙(40mg/Kg×3)的方法可成功建立大鼠激素性股骨头坏死动物模型,造模成功率83%。Micro CT分析显示模型组股骨头出现囊变,骨小梁参数分析显示模型组骨小梁体积、骨小梁厚度等参数明显低于对照组。HE染色可观察到空骨陷窝形成、骨髓坏死、骨小梁断裂纤维组织修复。注射转染microRNA23a inhibitor BMSC组BV/TV、***明显高于mimics组,而对照组介于两者之间,骨小梁数量及骨皮质厚度两组差异没有统计学意义。microPNA-23a mimics组股骨头坏死发生率明显高于inhibitor组(75%vs.18.2%,P=0.024),免疫组化显示microRNA-23a mimics组LRP5表达低于inhibitor组。2.人重组甲状旁腺激素[rhPTH(1-34)]20μg/Kg×28天治疗组股骨头坏死率为16.7%(2/12),对照组股骨头坏死率为75%(9/12),两组差异有统计学意义。(P<0.05),骨小梁参数定量分析

关键词：干细胞股骨头坏死 microRNA 骨质疏松人重组甲状旁腺激素

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PTH(1-34)与依降钙素治疗绝经后骨质疏松症的比较研究:中国一项为期18个月随机,多中心对照临床试验

PTH(1-34)与依降钙素治疗绝经后骨质疏松症的比较研究:中国一项为...

引用

第十五届国际骨质疏松研讨会暨第十三届国际骨矿研究学术会议

作者：李颖宣淼王博杨军张虹张秀珍郭晓慧吕肖峰薛庆云杨刚毅姬秋和刘志民李成江吴天凤盛正妍李蓬秋童九翠同济大学附属同济医院内分泌科同济大学附属杨浦区中心医院内分泌科北大医院内分泌科北京军区总医院内分泌科北京医院骨科重庆医科大学附属二院内分泌科第四军医大学西京医院内分泌科第二军医大学附属长征医院内分泌科浙江大学医学院附第一医内分泌科

背景:重组人甲状旁腺激素(1—34)[r11Pn(1-34)]是第一种促骨形成的药物;中国绝经后妇女长期应用rhPTH(1-34)的有效性和安全性尚未见评估与报道。本研究在中国11个城市比较重组人甲状旁腺激素(1—34)与依降钙素治疗绝经后骨质疏松症妇女... 详细信息

背景:重组人甲状旁腺激素(1—34)[r11Pn(1-34)]是第一种促骨形成的药物;中国绝经后妇女长期应用rhPTH(1-34)的有效性和安全性尚未见评估与报道。本研究在中国11个城市比较重组人甲状旁腺激素(1—34)与依降钙素治疗绝经后骨质疏松症妇女的有效性和安全性。方法:453位绝经后骨质疏松患者纳入本项为期18个月多中心随机对照研究。患者随机分至每日一次重组人甲状旁腺(1—34)20ug(200U),治疗18个月组(n=341)或每周一次依降钙素20U,治疗12个月组(n=112)。定期检测腰椎(L1-4)和股骨颈骨密度,及骨转换生化指标,评估骨痛及骨折率,记录药物不良反应。结果:治疗6个月,12个月,18个月后,人重组甲状旁腺激素(1—34)较依降钙素显著增加腰椎骨密度(4.3%vs.1.94%,6.8%vs.2.72%,9.51%vs.2.86%P<0.01)。就股骨颈骨密度而言,人重组甲状旁腺激素组较依降钙素组在治疗18个月显示出少量但有统计学意义的增长(2.64%P<0.01)。研究6个月,12个月和18个月,重组甲状旁腺激素(1—34)组骨转换指标均较依降钙素组有明显增长(血清骨特异碱性磷酸酶93.67%vs.-3.56%;117.78%vs.-4.12%;49.24%vs.-5.81%P<0.01;尿C端肽/肌酐250%vs.-29.5%;330%vs.-41.4%,273%vs.-10.6%P<0.01)。人重组甲状旁腺激素(1—34)与依降钙素在止痛作用相似。人重组甲状旁腺激素(1—34)组临床骨折率为3.23%(11/341),依降钙素组骨折率为5.36%(6/112)(p=0.303)。两种治疗均耐受良好。人重组甲状旁腺激素组高钙尿症(9.38%)和高钙血症(7.04%)均为一过性,没有导致临床症状发生。人重组甲状旁腺激素组注射部位皮肤瘙痒(8.21%vs.2.68 p=0.044)和发红(4.40%vs.0,p=0.024)发生率高。依降钙素组恶心/呕吐(16.07%vs.6.16%p=0.001)和颜面潮红(7.14%vs.0.59%p<0.001)更为常见。结论:人重组甲状旁腺激素(1—34)可以更明显增加腰椎骨密度和骨形成指标。经过18个月治疗,也可以增加股骨颈骨密度。该药物可以有效地改善骨痛。本研究结果提示人重组甲状旁腺激素(1—34)是治疗中国绝经后妇女骨质疏松症安全有效的药物。

关键词：人重组甲状旁腺激素依降钙素骨质疏松症骨密度骨折

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