检索结果-内蒙古大学图书馆

他克林,作为第一个被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默症(AD)药物,有下列优越性,比如(1)高度的脂溶性,很容易通过脑血管,直接可以作用于受体;(2)对于早期的AD患者的智力、注意力和提高患者自主能力的改善有明显的效果。虽然他克林作用明显,但其肝毒性作用大,生物选择性差,从而限制了其临床使用,这促使人们不断对其进行结构改造,以期从中获得治疗效果好、副作用低的候选药物。\n 本论文设计合成了一系列四环系他克林衍生物。以芳香醛、丙二腈及3-甲氧基苯酚为原料分两步合成出一系列4H-苯并吡喃类化合物,然后以其为合成块,分别与5-取代-1,3-环己二酮发生缩合、关环反应,合成出一系列的四环系他克林衍生物,并期望从中筛选出肝毒性小,治疗效果好的抗老年痴呆的药物。作为四环系化合物,所合成的目标化合物他克林衍生物,同时含有氧原子、氮原子,结构新颖,而且在对他克林的改造中,不仅对其芳环进行了改造,同时在脂肪环上又引入了一个羰基,增加了反应活性位点,从而可以对其结构进行进一步的化学修饰。\n 本文共合成出新杂环类衍生物24个,其中四环系他克林衍生物10个,所合成的化合物结构经1HNMR、IR、MS谱图及元素分析分别予以证实,并且对化合物3b,4a,4i三个化合物通过X-Ray单晶衍射进一步确定了化合物的空间构型。另外,本文对反应的可能机理进行了研究和探讨,为以后进一步筛选出更好的AD治疗药物打下了坚实的基础。

关键词： 1 3-环己二酮苯并吡喃他克林衍生物化学修饰

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9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶衍生物的合成

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北京理工大学学报 2005年第2期25卷 169-171页

作者：李加荣韩方斌张广李文婷马淑玲北京理工大学化工与环境学院北京100081

为了降低第一个用于治疗老年痴呆症药物他克林的毒副作用 ,提高其药理活性 ,对其侧链氨基进行了改性研究 .分别对他克林进行了乙酰化、丁酰化及氯乙酰化反应 ,制备了相应的衍生物 .鉴于哌嗪基团的亲水性 ,将其引入吖啶分子中 ,合成出化... 详细信息

为了降低第一个用于治疗老年痴呆症药物他克林的毒副作用 ,提高其药理活性 ,对其侧链氨基进行了改性研究 .分别对他克林进行了乙酰化、丁酰化及氯乙酰化反应 ,制备了相应的衍生物 .鉴于哌嗪基团的亲水性 ,将其引入吖啶分子中 ,合成出化合物 9- (2 -哌嗪乙酰氨基 ) - 1,2 ,3,4 -四氢吖啶 .所有化合物的结构均经元素分析、红外光谱。

关键词：老年性痴呆症吖啶他克林衍生物合成

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新型含苄基取代他克林类衍生物的合成及生物活性

新型含苄基取代他克林类衍生物的合成及生物活性

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第十五届全国农药学科科学教学科研研讨会

作者：卢桃曾凡新彭大勇孙琦朱晓磊杨文超杨光富江西省天然产物与功能食品重点实验室江西特色林木资源培育与利用2011协同创新中心江西农业大学理学院南昌330045 江西省天然产物与功能食品重点实验室江西特色林木资源培育与利用2011协同创新中心江西农业大学理学院南昌330045 华中师范大学农药与化学生物学教育部重点实验室武汉430079 华中师范大学农药与化学生物学教育部重点实验室武汉430079

通过N-烷基化反应合成了一系列新型含苄基取代他克林类衍生物,中间体化合物通过环化反应合成得到.所有新型化合物的结构均通过熔点测定、核磁共振氢谱、碳谱、质谱和元素分析确认.生物活性测试结果显示,目标化合物和对照药剂他克林活性... 详细信息

通过N-烷基化反应合成了一系列新型含苄基取代他克林类衍生物,中间体化合物通过环化反应合成得到.所有新型化合物的结构均通过熔点测定、核磁共振氢谱、碳谱、质谱和元素分析确认.生物活性测试结果显示,目标化合物和对照药剂他克林活性相当.化合物1a～1u在500nM下对人源乙酰胆碱酯酶的抑制率超过了60％,化合物1s对人源乙酰胆碱酯酶的Ki为29.57nM,略优于他克林.

关键词：他克林衍生物合成工艺生物活性阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂

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Tacrine-TPA衍生物的设计合成、抗AD活性评价及荧光成像分析

Tacrine-TPA衍生物的设计合成、抗AD活性评价及荧光成像分析

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作者：韩慧琪赣南医学院

学位级别：硕士

目的:阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种多发于老年人的多因素渐进神经系统疾病,严重损害了老年人的健康与生活质量,并且给家庭和社会增加了巨大的负担。AD的发病机制尚不明确,有报道证明胆碱能传递的丧失是AD最重要的... 详细信息

目的:阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种多发于老年人的多因素渐进神经系统疾病,严重损害了老年人的健康与生活质量,并且给家庭和社会增加了巨大的负担。AD的发病机制尚不明确,有报道证明胆碱能传递的丧失是AD最重要的原因之一。目前市面上的药物大都是抗胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐、卡巴拉汀、他克林和加兰他敏。作为一种有效的抗胆碱酯酶药物,他克林于1945年引入市场,其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性,从而提高乙酰胆碱在大脑皮层中的水平。然而,他克林因其肝毒性带来的各种副作用而受到限制,目前已退出市场。但近年来仍然有大量关于他克林衍生物的研究报道,人们试图通过修饰和改性他克林,以达到降低他克林毒性的目的,同时还能保持甚至提高其抗AD活性。同时,从已有的研究报道来看,大部分致力于改进他克林的治疗效果,而对于其作用机制的探明却鲜有报道。作为非常重要的研究生物分子、信号通路和生物反应的必备工具之一,荧光成像能够实时、无创、动态地跟踪生物体的生理生化过程。除具有较大的空间位阻外,三苯胺（TPA）还因其超共轭电子效应而具有聚集诱导发光（AIE）特性,被广泛应用于分子识别、分子成像等领域。鉴于此,我们设想从他克林出发,通过连接TPA骨架合成系列同时具有AD治疗效果和荧光成像功能的他克林-三苯胺（Tacrine-TPA）衍生物。为此,本论文主要围绕Tacrine-TPA衍生物的设计合成、抗AD活性评价及荧光成像开展相关工作,为后续开发具有示踪功能的AD药物打下基础。方法:以邻氨基苯甲腈、环己酮为原料合成中间体1（他克林）,酰化后得到中间体2。以TPA和三氯氧磷为原料发生甲酰化反应得到中间体3,后与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应,得到中间体4,再经2-氯-4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应得到中间体5。分别从中间体4和5出发,通过Suzuki偶联反应得到中间体6-9和10-13。中间体6、8、9经三氟乙酸在酸性条件下脱去Boc基团,然后在三乙胺的作用下与中间体2反应得到目标化合物P1、P18、P19。中间体10、12、13与中间体2分别得到P28、P29、P27。中间体7和11在碳酸钾作用下分别与中间体2反应得到目标化合物P3、P26。以上化合物的合成过程都是先通过薄层色谱法（TLC）进行监测,然后利用柱层色谱法进行分离纯化,最后通过核磁共振法（NMR）和质谱法（MS）对其进行结构表征与确定。在制备好以上目标化合物之后,首先采用Ellman分光光度法检测目标化合物对AChE和Bu Ch E的活性影响,然后采用细胞培养及CCK-8实验探究目标化合物的生物安全性及神经保护作用,最后通过荧光光谱和共聚焦成像等手段确定目标化合物的光物理性质及细胞成像能力。结果:（1）在Tacrine-TPA衍生物的设计合成方面:目前已制备出8种目标化合物,分别为P1、P3、P18、P19、P26、P27、P28、P29,相应的结构表征与确定已完成。（2）在Tacrine-TPA衍生物的抗AD活性评价方面:（1）体外Ch E抑制实验结果表明,目标化合物都显出AChE抑制能力,目标化合物P1、P19、P26、P28抑制AChE的IC50值均小于阳性对照物他克林,其中目标化合物P28表现出对AChE和Bu Ch E双重抑制性,其Bu Ch E抑制活性与他克林相似;（2）细胞毒性和神经保护作用实验结果表明,Tacrine-TPA衍生物P1、P3、P26、P28具有较好的生物安全性,同时也表现出对H2O2诱导的神经PC12细胞损伤具有保护作用,其中Tacrine-TPA衍生物P1、P3、P19、P26、P27及P29在一定浓度下减轻H2O2引起的神经PC12细胞损伤;（3）荧光特性分析表明:这8种目标化合物都具有较好的荧光性能,其中,通过抗AD活性评价后筛选出的P1、P26、P28可在识别AChE前后发生荧光变化,具有良好的荧光成像能力。结论:（1）从抗AD活性指标来看,Tacrine-TPA衍生物P1、P19、P26表现出更好的抗AChE活性,而Tacrine-TPA衍生物P28具有AChE和Bu Ch E的双重抑制性;（2）从细胞毒性和神经保护作用实验结果来看,P1、P26具有良好的生物安全性与减轻H2O2引起的神经PC12细胞损伤的特性,且可以对神经PC12细胞进行荧光成像。综上,我们认为Tacrine-TPA衍生物P1、P26、P28在AD的治疗和示踪方面具有较大潜力。

关键词： Alzheimer's disease AChE抑制剂他克林衍生物荧光成像三苯胺

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4-N-苯氨基喹啉衍生物的合成及胆碱酯酶抑制活性研究

4-N-苯氨基喹啉衍生物的合成及胆碱酯酶抑制活性研究

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作者：田丽珺天津理工大学

学位级别：硕士

老年痴呆主要表现为老年人的脑功能障碍,以智力衰退和行为、人格变化为特征的一种病症。其中阿尔茨海默病(AD)是老年性痴呆的主要病症。随着世界人口老龄化进程的加快,AD的发病人数逐年上升。神经系统内存在着两种胆碱酯酶:乙酰胆碱酯酶... 详细信息

老年痴呆主要表现为老年人的脑功能障碍,以智力衰退和行为、人格变化为特征的一种病症。其中阿尔茨海默病(AD)是老年性痴呆的主要病症。随着世界人口老龄化进程的加快,AD的发病人数逐年上升。神经系统内存在着两种胆碱酯酶:乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)。目前临床上主要用乙酰胆碱酯酶抑制剂来治疗AD。有研究表明AChE/BChE双重抑制剂对治疗AD更为有利。喹啉衍生物及其类似物具有多种生理活性并广泛应用于临床,且他克林作为AChE抑制剂曾用于治疗AD。近年来,大量研究表明,包含4-N-芳氨基喹啉结构的化合物具有较强的胆碱酯酶抑制作用和神经细胞保护作用。在此基础上,本文经过10或11步路线合成了24个未见报道的4-N-苯氨基喹啉类衍生物,并采用Ellman法进行了目标化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶(BChE)的抑制活性研究。测试结果显示,所有化合物对乙酰胆碱酯酶都具有一定的抑制活性,其中化合物10a、10c、10e、10i、12的抑制活性尤为突出,其IC50值都小于1μmol/L。对于丁酰胆碱酯酶,10a、12、13的抑制活性较为显著,都强于阳性对照品加兰他敏。测试结果分析表明,在4-N-取代苯胺环上连有吸电子基团时,其ChE抑制活性增强;当连有供电子基团时,会降低其活性。当喹啉环上连有伸长的胺类片段时,极大地提高了目标化合物的胆碱酯酶抑制作用。季铵盐片段能显著增加抑制活性,而1-甲基哌嗪基能穿过生物膜和进入中枢神经系统。对于这类化合物的构效关系还需要进一步的深入研究,以期望探索出更好的抗AD药物。

关键词：阿尔茨海默病胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物 4-N-苯氨基喹啉衍生物

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双(7)-他克林及有关化合物对大鼠初级感觉神经元GABA激活电流的抑制作用

双(7)-他克林及有关化合物对大鼠初级感觉神经元GABA激活电流的抑...

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作者：任虹华中科技大学

学位级别：硕士

该文实验目的在于进一步探讨双(7)他克林拮抗GABA受体功能的特性及其机制.实验采用全细胞膜片钳记录,在大鼠新鲜分离的背根神经节神经元(DRG)神经元上观察他克林及其衍生物[双(7)他克林;双(9)他克林]对GABA-激活电流(I)的调制作用.由GAB... 详细信息

该文实验目的在于进一步探讨双(7)他克林拮抗GABA<,A>受体功能的特性及其机制.实验采用全细胞膜片钳记录,在大鼠新鲜分离的背根神经节神经元(DRG)神经元上观察他克林及其衍生物[双(7)他克林;双(9)他克林]对GABA-激活电流(I<,GABA>)的调制作用.由GABA量效曲线可以看出:GABA与双(7)他克林同时给予时与对照曲线即单独给予GABA时相比较:(1)曲线明显的右移,Kd值分别为:30μM(GABA);150μM[GABA+bis(7)-tacrine],这表明后种情况下GABA与其受体位点的亲合力较前者明显降低;(2)阈值浓度和最大浓度时I<,GABA>值不变,提示双(7)他克林对GABA的抑制效应为竞争性能抑制;(3)由于I<,GABA>的逆转电位在OmV左右,而双(7)他克林不改变逆转电位值,说明其抑制效应不依赖于膜电位,即排除了此种抑制通道阻塞的结果.

关键词：双(7)他克林背根神经节神经元全细胞膜片钳记录他克林衍生物 GABA 抑制作用

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基于他克林的脑靶向化学传输系统设计合成与体外释药研究

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海峡药学 2014年第10期26卷 6-9页

作者：王勤童本定刘小林江苏省肿瘤医院南京210009

目的以他克林(Terrine,THA)为母药,合成具备脑靶向性的化学传输系统(CDs)。方法选用溴乙酰氯与THA共价连接,再与烟酰肼烷基化后,用溴乙酸乙酯与其形成季铵盐,最后将其还原成二氢吡啶载体介导的前体药物。结果制备所得的化合物经1HNMR、M... 详细信息

目的以他克林(Terrine,THA)为母药,合成具备脑靶向性的化学传输系统(CDs)。方法选用溴乙酰氯与THA共价连接,再与烟酰肼烷基化后,用溴乙酸乙酯与其形成季铵盐,最后将其还原成二氢吡啶载体介导的前体药物。结果制备所得的化合物经1HNMR、MS进行结构表征,确认为目标化合物(TM)。TM脂溶性Rm值由THA的1.75提高至2.87。体外12h母药累积释放量达到81.8%。结论新型二氢吡啶载体介导的前体药物较THA更易于穿透BBB。药物体外释放研究预示TM在脑组织可缓慢释放出母药,平稳地发挥药效。

关键词：脑靶向化学传输系统脂溶性二氢吡啶载体他克林衍生物

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抗早老性痴呆新药和药理学研究

抗早老性痴呆新药和药理学研究

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作者：张惠斌黄文龙周金培刘国卿包金风盛瑞中国药科大学

该项目目的是设计合成20～30个四氢丫啶衍生物,并对这些化合物进行体外、体内药理活性研究,测定药物对动物学习记忆损伤的保护作用和对神经元死亡的保护作用。该项目实际已设计合成69个未见文献报道的四氢丫啶衍生物,并对它们进行乙酰... 详细信息

标准号: hg06039588

该项目目的是设计合成20～30个四氢丫啶衍生物,并对这些化合物进行体外、体内药理活性研究,测定药物对动物学习记忆损伤的保护作用和对神经元死亡的保护作用。该项目实际已设计合成69个未见文献报道的四氢丫啶衍生物,并对它们进行乙酰胆碱酯酶抑制活性和脑神经细胞保护活性的生物活性研究。发现了四氢丫啶的醚和硫醚衍生物,具有较高的脑神经细胞保护作用。对该类化合物进行深入的研究,有可能找到有临床治疗意义的抗早老性痴呆,或其他相关神经性疾病的候选药物。

关键词：早老性痴呆设计合成他克林衍生物

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