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浙江大学学报（医学版） 2008年第2期37卷 150-155页

作者：胡云珍顾少君徐亚萍姚彤炜浙江大学药学院药物分析和药物代谢研究室

目的:研究地非三唑与黄酮类化合物槲皮素、山奈酚、异鼠李素和四方蒿提取物的代谢相互作用。方法:选取山奈酚、异鼠李素和四方蒿提取物作为二相代谢葡醛酸结合反应的底物,分别在空白、β-萘黄酮和地非三唑诱导的微粒体中进行体外二相代... 详细信息

目的:研究地非三唑与黄酮类化合物槲皮素、山奈酚、异鼠李素和四方蒿提取物的代谢相互作用。方法:选取山奈酚、异鼠李素和四方蒿提取物作为二相代谢葡醛酸结合反应的底物,分别在空白、β-萘黄酮和地非三唑诱导的微粒体中进行体外二相代谢,采用HPLC法测定各底物的剩余量。选取槲皮素、山奈酚对地非三唑体外一相代谢进行抑制试验,采用HPLC法测定地非三唑的剩余量。结果:地非三唑诱导的鼠肝微粒体对山奈酚、异鼠李素和四方蒿提取物的二相代谢均强于BNF诱导的鼠肝微粒体(P<0.01)。槲皮素或山奈酚对地非三唑的一相代谢有较强抑制作用,抑制常数分别为(12.41±0.26)μg.m-l 1和(7.97±0.08)μg.m-l 1。结论:地非三唑与上述黄酮类化合物在体外会发生代谢性药物相互作用。

关键词：三唑类蒿属/化学地非三唑槲皮素山奈酚异鼠李素四方蒿代谢相互作用

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盐酸吡格列酮和阿托伐他汀钙的体外代谢相互作用研究

引用

华西药学杂志 2013年第2期28卷 152-155页

作者：陈和莉杨付英张文萍杨文成付岩党宏万宁夏医科大学药学院宁夏银川750004 宁夏医科大学总医院药剂科宁夏银川750004 宁夏医科大学总医院临床药理研究室宁夏银川750004

目的采用HPLC法测定体外盐酸吡格列酮(Pio)、阿托伐他汀钙(Atv),并研究PIO和Atv在大鼠肝微粒体(RLM)中的代谢相互作用。方法用钙沉淀法制备RLM。HPLC采用Hydro-RP 80A C18柱(150 mm×4.6 mm,4μm),流动相为乙腈-水(含3 mL.L-1冰乙酸... 详细信息

目的采用HPLC法测定体外盐酸吡格列酮(Pio)、阿托伐他汀钙(Atv),并研究PIO和Atv在大鼠肝微粒体(RLM)中的代谢相互作用。方法用钙沉淀法制备RLM。HPLC采用Hydro-RP 80A C18柱(150 mm×4.6 mm,4μm),流动相为乙腈-水(含3 mL.L-1冰乙酸,1 mL.L-1三乙胺,用25%氨水调pH5.15)(55∶45),流速1 ***-1,PIO检测波长240 nm,Atv检测波长246 nm,柱温25℃。体外一定条件下孵化后,绘制PIO、Atv的药物代谢时间曲线,比较单独孵化和共同孵化药物代谢率的变化。结果 Pio和Atv分别在5～240μmol.L-1(r=0.9995)、1～150μmol.L-1(r=0.9997)线性关系良好;Pio、Atv日内、日间RSD分别低于3.79%、3.20%、4.07%、5.25%;Pio低、中、高浓度的萃取回收率分别为104.64%、108.20%、91.15%;Atv低、中、高浓度的萃取回收率分别为100.74%、107.45%、105.27%。在蛋白质浓度为0.5 ***-1时,体外Pio、Atv单独孵化60 min后,代谢率分别为42.75%、26.32%,一同孵化后,代谢率分别降至27.57%、8.96%。结论所用方法灵敏、准确,能用于Pio和Atv在RLM中的代谢研究。体外PIO、Atv同时孵化时,两药产生相互抑制作用。

关键词：盐酸吡格列酮阿托伐他汀钙大鼠肝微粒体高效液相色谱法代谢相互作用

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空间分辨代谢流组学分析方法揭示肿瘤宿主代谢相互作用

空间分辨代谢流组学分析方法揭示肿瘤宿主代谢相互作用

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作者：王相宜北京协和医学院

学位级别：博士

代谢重编程是恶性肿瘤的重要标志,肿瘤代谢重编程对宿主全身代谢产生广泛影响。了解肿瘤与宿主之间的代谢相互作用对于深入理解肿瘤发展机制、发现新的治疗靶点、制定个体化治疗策略具有重要意义。目前,肿瘤对全身代谢的影响仍然知之甚... 详细信息

代谢重编程是恶性肿瘤的重要标志,肿瘤代谢重编程对宿主全身代谢产生广泛影响。了解肿瘤与宿主之间的代谢相互作用对于深入理解肿瘤发展机制、发现新的治疗靶点、制定个体化治疗策略具有重要意义。目前,肿瘤对全身代谢的影响仍然知之甚少,对其全面深入分析也具有挑战。本研究提出了一种新颖的空间分辨代谢流组学分析方法,通过给予初始无标记的代谢物扰动机体代谢平衡,利用AFADESI-MSI技术,高覆盖成像检测各类代谢物在整体动物各器官和组织微区的分布,结合代谢物转化速率计算,表征代谢活性的时空变化,揭示组织器官间代谢相互作用。本研究以小鼠肺癌移植瘤模型的胆碱代谢为例,通过空间分辨代谢流组学的深入分析,深度解析肿瘤内以及肿瘤与其他器官间的代谢交流,旨在发现并验证与肿瘤发生代谢相互作用的易受累器官和关键代谢物,期望为揭示肿瘤发生发展机制以及肿瘤-宿主代谢相互作用提供新见解,为深入了解生物体内代谢活动提供新工具。本论文的主要研究内容包括以下三个部分: 1.空间分辨代谢组学表征荷瘤动物全身代谢改变为发现肿瘤代谢脆弱性以及肿瘤对全身代谢的影响,本研究采用AFADESI-MSI技术,对小鼠Lewis肺癌组织和整体动物样本以及临床肺癌组织进行空间分辨代谢组学研究。首先,精准获取异质性肿瘤组织不同微区的代谢轮廓,通过多变量统计分析,筛选差异代谢物和代谢通路,发现小鼠Lewis肺癌癌症组织中102个代谢物显著变化,多条代谢通路发生紊乱,特别是甘油磷脂代谢显著上调,其中多种胆碱类代谢物含量显著升高;临床肺癌组织的空间分辨代谢组学研究进一步证实了胆碱代谢在肿瘤组织中的显著上调。接着分别比较正常小鼠和荷瘤小鼠各组织器官的代谢特征,通过单变量统计分析,筛选差异代谢物和代谢通路,发现肿瘤会引起小鼠各组织器官发生不同程度的代谢改变,其中肝脏的代谢变化最显著。荷瘤小鼠组织器官的代谢异常涉及碳水化合物代谢、氨基酸代谢和脂质代谢,其中丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢和甘油磷脂代谢在多个器官中发生紊乱。本研究对Lewis肺癌小鼠的肿瘤组织和正常组织器官的代谢变化提供了较全面的分析,揭示了甘油磷脂代谢在肺癌中的重要作用,为深入探究肿瘤代谢重编程提供了重要线索。 2.空间分辨代谢流组学新方法揭示肿瘤-宿主代谢相互作用为进一步研究肿瘤如何影响宿主组织器官代谢,本研究提出并建立了一种空间分辨代谢流组学新方法,基于无需标记的代谢组学数据,计算代谢物之间或器官之间的转化速率,来量化和可视化表征代谢活动的时空特征和变化规律。首先,通过对正常小鼠和荷瘤小鼠注射胆碱或D9-胆碱的方式,来扰动体内胆碱代谢平衡以及其它相关代谢过程。接着利用AFADESI-MSI技术高通量成像检测小鼠肿瘤组织和整体动物样本中的代谢物信息,进一步进行空间分辨代谢流组学分析,计算组织器官内胆碱代谢通路中代谢物之间的转化速率以及组织器官间的胆碱代谢流量,并与利用稳定同位素示踪的空间分辨代谢流方法进行比较。通过空间分辨代谢流组学分析,发现肿瘤中胆碱和甜菜碱代谢反应活跃,促进功能性甲基化代谢产物Nl-甲基烟酰胺和肉碱的合成,并且肿瘤与肝脏、脾脏、肾脏等宿主组织器官之间具有代谢相互作用,肿瘤可能通过甲硫氨酸介导,驱动肝脏利用胆碱生成甲硫氨酸,满足自身增殖的大量需求。综上,本研究建立的空间分辨代谢流组学分析方法,揭示了肿瘤对宿主代谢的影响,为探究肿瘤与宿主之间的代谢交流和互作提供了新方法。空间分辨代谢流组学新方法,具有以下优势和特点: 1.通过给予无需标记的初始代谢物来扰动生物体内的代谢平衡,与传统的同位素示踪方法相比,降低了研究成本,同时能够广泛捕获更全面的代谢物信息,包括低丰度、难检测的代谢物。 2.使用先进的AFADESI-MSI技术,实现了高通量、高空间分辨率的代谢物成像,无需复杂样品前处理,能够同时定性、定位与定量分析大量代谢物,生成包含丰富时空信息的代谢物分布图谱。 3.量化代谢物间的转化速率以及器官间的代谢流量,能够反映代谢物在体内转化过程中的速度,以及不同组织器官在整体代谢网络中的贡献程度与互作模式。 3.体外验证肿瘤-肝脏代谢相互作用为进一步验证上述空间分辨代谢流组学分析发现,确认肿瘤与肝脏之间是否存在以甲硫氨酸为关键代谢物介导的代谢相互作用,本研究通过体外细胞实验验证肿瘤与肝脏之间的代谢相互作用。首先,通过限制培养基中甲硫氨酸可用性,验证了人源肝细胞L02和肺癌细胞A549对甲硫氨酸依赖性的差异,L02细胞可以利用同型半胱氨酸自身合成甲硫氨酸,但A549细胞依赖于外源性甲硫氨酸。然后通过培养基交换和transwell共培养实验,测定并比较细胞内外甲硫氨酸及其代谢循环相关代谢物含量和甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(Betaine-homocysteine methyltransferase,BHMT

关键词：质谱成像代谢组学空间分辨代谢流组学肿瘤代谢重编程代谢相互作用

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