糖尿病(DM)是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所致的，以高血糖为主要特征的代谢性疾病。近年来，全球糖尿病的发生率在逐年升高。有研究表明，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后全球第三大危害人类健康的疾病。糖尿病对人类健康的危害不仅仅在于糖尿病本身，还在于它能诱发多种并发症，其中糖尿病肾病是糖尿病最主要的并发症之一。目前临床上糖尿病肾病的治疗手段主要有饮食控制、血糖控制及药物替代疗法，然而这些治疗手段依旧存在许多局限性，因此寻找新的治疗靶点和治疗策略日益重要。 成纤维细胞生长因子(FGFs)在糖尿病肾病的治疗中有着巨大的潜力。近年来，FGF家族中FGF19、FGF21、FGF23等成员被报道在非酒精性脂肪肝、心血管病和慢性肾病等代谢性疾病的治疗中起着重要的作用，但是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在代谢性疾病中的作用机制研究较少。虽然有研究指出bFGF可能参与糖尿病肾病的发生发展，但是否通过调控代谢发挥作用并不清楚。因此，本研究旨在探讨bFGF与糖尿病肾病之间的关系，并找出其可能的代谢机制。 在本研究中，发现db/db小鼠被给予10周的bFGF后，它的血糖和血清肌酐水平显著降低(P＜0.05)。此外，胰岛素耐量试验和口服葡萄糖耐量试验结果显示bFGF可以提高糖尿病肾病组小鼠血清中胰岛素的敏感性(P＜0.05)。这些结果表明bFGF可以改善糖尿病肾病状态下体内的血糖代谢紊乱。为了探讨bFGF对糖尿病肾病是否具有治疗作用，检测分析了各组小鼠的肾功能相关指标，结果显示bFGF干预治疗后，db/db小鼠尿液中的肌酐(CRE)含量、尿白蛋白肌酐比(UACR)、尿素氮(UN)和尿酸(UA)的异常代谢得到了显著的改善(P＜0.05)。有趣的是，还发现bFGF可以改善糖尿病肾病引起的肾脏肿大。此外，肾脏病理结果显示bFGF还可以改善db/db小鼠肾脏中系膜扩张，肾小管损伤和纤维化。在此基础上，进一步分析了肾脏组织中TGF-β1和Type IV collagen的基因和蛋白的表达情况，结果显示bFGF可以抑制肾脏中TGF-β1和Type IV collagen的表达(P＜0.05)。这些结果表明bFGF可以抑制糖尿病肾病纤维化的发生。总之，我们的结果表明bFGF对糖尿病肾病可能具有潜在的治疗作用。 在接下来的研究中，运用核磁共振代谢组学技术检测分析了各组小鼠外周血液、尿液及肾脏组织的代谢变化。结果表明，bFGF可以重塑db/db小鼠血液、肾脏和尿液的代谢表型，主要涉及脂质代谢、能量代谢、甲胺代谢、渗透调节和氧化应激等。有趣的是，在肾脏的代谢模式分析中发现牛磺酸的贡献最大。代谢网络途径结果显示，db/db小鼠肾脏中牛磺酸的代谢水平显著降低，bFGF治疗后牛磺酸的代谢水平显著升高(P＜0.05)，而牛磺酸在体内作为抗氧化物质可以保护组织器官免受氧化应激的损害。因此猜测bFGF可以通过抑制氧化应激从而保护肾脏。首先检测分析了肾脏中MDA和SOD的含量，结果显示db/db小鼠肾脏中MDA的含量显著升高(P＜0.05)，这提示肾脏中发生了氧化应激，bFGF治疗后，MDA的含量降至正常水平(P＜0.05)，这与SOD检测的结果相一致。同时PCR结果显示，糖尿病肾病组中Nox4、Nox2的表达显著升高，Nrf2、Sod2、Nqo1的表达显著降低，bFGF干预治疗后，Nox4、Nox2的表达降低，Nrf2、Sod2、Nqo1的表达显著升高(P＜0.05)。这些结果表明bFGF可以抑制肾脏组织中氧化应激的发生。此外，进一步的研究发现，bFGF干预治疗后，凋亡相关蛋白Cleaved Caspase-3/Caspase-3和Bax/Bcl-2的比值显著降低(P＜0.05)，表明bFGF还可以抑制肾脏组织的凋亡。 综上所述，我们的研究结果揭示了bFGF可以改善糖尿病肾病引起的代谢紊乱，此外bFGF抑制肾脏的氧化应激和凋亡可能是通过NOX-ROS-Nrf2信号通路介导的。在本研究中，主要运用了核磁共振代谢组学方法和分子生物学方法，从多种研究角度出发，探讨了bFGF改善糖尿病肾病潜在的代谢机制，同时本文还揭示了代谢组学可以提供更新颖的视角来研究药物对糖尿病及其并发症的作用，发现潜在的作用靶点。
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