检索结果-内蒙古大学图书馆

中国科学院大学学报（中英文） 2021年第6期38卷 758-771页

作者：高金爱崔巍中国科学院大学化学科学学院北京101408

细胞穿膜肽S4(13)衍生物可以作为药物载体携带核酸分子进入细胞从而发挥治疗作用,在抗肿瘤靶向治疗等领域有潜在的应用价值,但其穿膜机理目前尚不明确。采用分子模拟方法,分别搭建单个及多个S4(13)在不同的质膜和水溶液中的模型,结合常... 详细信息

细胞穿膜肽S4(13)衍生物可以作为药物载体携带核酸分子进入细胞从而发挥治疗作用,在抗肿瘤靶向治疗等领域有潜在的应用价值,但其穿膜机理目前尚不明确。采用分子模拟方法,分别搭建单个及多个S4(13)在不同的质膜和水溶液中的模型,结合常规分子动力学模拟和增强采样模拟,通过轨迹分析探究单个及多个S4(13)与不同质膜的作用方式。研究结果表明:单个S4(13)分子与细菌质膜的相互作用比与真核生物质膜的更强,而在水溶液和真核生物质膜模型中,多个S4(13)分子则倾向于聚集形成四聚体,表明其穿膜机理与四聚体胶束结构有关。本项工作从分子层面上探讨了细胞穿膜肽S4(13)的穿膜机理,为S4(13)衍生物作为药物载体的应用提供了理论依据。

关键词： S4(13) POPC膜 POPG膜分子动力学模拟伞形采样

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BRD4蛋白抑制剂发现及作用机制的分子模拟研究

BRD4蛋白抑制剂发现及作用机制的分子模拟研究

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作者：钟海洋兰州大学

学位级别：博士

表观遗传(epigenetic inheritance)是指在不通过传统的“中心法则”中DNA复制、RNA转录翻译、蛋白质表达的方式来改变遗传性状,而是在不改变遗传物质的情况下直接改变遗传性状且具有遗传特性的生物学现象。目前表观遗传主要是通过对DNA... 详细信息

表观遗传(epigenetic inheritance)是指在不通过传统的“中心法则”中DNA复制、RNA转录翻译、蛋白质表达的方式来改变遗传性状,而是在不改变遗传物质的情况下直接改变遗传性状且具有遗传特性的生物学现象。目前表观遗传主要是通过对DNA修饰、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA的调控等方式进行,研究发现其与多种疾病相关。近年来,表观遗传类蛋白(epigenetic protein)逐渐成为了新的一类潜在的药物作用靶标,在药物研发中受到越来越多的关注。溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是研究较多的溴结构域和超末端结构蛋白(bromodomain and extra-terminal,BET)家族成员,是实体瘤、白血病及纤维化等疾病药物设计和发现的热点靶标。到目前为止,已有多种类型的BRD4抑制剂进入了临床研究阶段,但仅有Fedratinib一种抑制剂成功上市,因此发现新颖结构的BRD4抑制剂仍然具有非常重要的意义。BRD4作为表观遗传家族蛋白的一员,因其在行使生物功能时主要以蛋白-蛋白相互作用(proteinprotein interaction,PPI)为主,因此其抑制剂的作用位点位于PPI表面,这为药物发现与设计带来了挑战。本论文以计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)技术为手段,从评估分子对接方法对表观遗传蛋白的适用性、筛选结构新颖的小分子抑制剂、探索苗头化合物的作用机制等角度着手,层层推进BRD4抑制剂的研究。本论文主要包含了以下几个方面的工作:1.系统评测了AutoDock、AutoDock Vina、FITTED、LeDock、UCSF DOCK、Gold、Glide、LigandFit和Surflex Dock等9种分子对接方法对表观遗传家族蛋白的预测能力。结果表明,上述方法对表观遗传家族蛋白抑制剂的结合构象、结合能力以及活性分子筛选能力的预测均不理想,在评测的方法中,Gold的表现相对较好,在最接近实际情形的配体优化后含结晶水/无结晶水最佳打分的情况下,对接成功率达到了38.83%和25.24%,而AutoDock Vina和LeDock软件虽然在含结晶水时对接成功率分别为41.75%和42.72%,但在无结晶水时对接成功率仅14.56%,这说明结晶水分子对抑制剂的结合具有非常重要的意义,考虑结晶水分子对于抑制剂结合构象的准确预测至关重要。而在对接打分能力上,Gold、AutoDock和AutoDock Vina表现相对较优,但各方法的皮尔森相关系数均不理想,这也表明各打分函数对表观遗传蛋白家族的适用性较差。2.系统研究了BRD4活性位点中的结晶水网络对抑制剂结合的重要性,并采用基于结晶水网络的分子对接技术对Specs化合物数据库进行了虚拟筛选和活性评价,成功发现多个结构新颖、活性较好的苗头化合物。分子动力学模拟和MM-GBSA结合自由能预测结果表明,化合物3和31具有多个低能构象空间,仍有着较大的改造余地。改善化合物3在WPF口袋内的取代基团并适当增加与ZA channel的相互作用,以及缩短化合物31在ZA channel方向中的基团结构并增加其与WPF口袋的相互作用都是结构优化的可行方向。3.采用配体分子的标准化处理流程与基于结晶水网络的分子对接技术对ChemDiv数据库进行了虚拟筛选,活性评价结果表明该策略有效提高了虚拟筛选的预测精度,其中5个苗头化合物具有新颖的骨架结构。对苗头化合物17的类似物进行了活性评价和构效关系分析。结果表明,BRD4-BD1对linker的长度有着较高的敏感度,这是由于蛋白质自身的口袋特点决定了化合物必须呈现“L”形构象,进而使其在与天冬酰胺Asn140形成关键氢键的同时亦能作用于WPF口袋。因此,对于苗头化合物17的改造,寻找合适的linker对于提高活性是非常关键的;对于伸入WPF口袋的R-group区域,苯环上的取代基团吸电子效应越强越利于提升化合物的活性;而过多的取代基则会导致活性下降,这可能是由其位阻效应决定的,应当尽量避免同时在苯环上一侧的邻位和间位同时引入取代基。4.通过常规分子动力学模拟技术和伞形采样(umbrella sampling,US)技术将苗头化合物17与进入临床阶段的抑制剂I-BET-762进行了对比,分析了它们在结合自由能、结合模式、结合/解离过程等方面的差异。结果表明,酪氨酸Tyr139方向和ZA channel方向是苗头化合物17进一步优化的关注点,WPF口袋和氨基酸残基Tyr139、Asn140在MM-GBSA结合自由能上的差异表明了它们是结合作用中重要的氨基酸残基,而Leu92和Leu94则很有可能在结合作用中起到了相反的作用。此

关键词：表观遗传计算机辅助药物设计 BRD4 分子对接结晶水网络策略常规分子动力学模拟伞形采样

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自由能计算方法在耐药性机制分析和遗传病治疗中的应用

自由能计算方法在耐药性机制分析和遗传病治疗中的应用

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作者：孙慧涌苏州大学

学位级别：博士

化学药物在疾病的治疗中起到了关键的作用,但部分化学药物的重复使用会最终导致其药效的下降甚至失活,主要原因是靶蛋白对药物产生了抗性或耐受性。耐药性经常由靶蛋白的次级突变所引起,其宏观现象通常表现为抑制剂与突变靶标结合能力... 详细信息

化学药物在疾病的治疗中起到了关键的作用,但部分化学药物的重复使用会最终导致其药效的下降甚至失活,主要原因是靶蛋白对药物产生了抗性或耐受性。耐药性经常由靶蛋白的次级突变所引起,其宏观现象通常表现为抑制剂与突变靶标结合能力下降。如何正确理解耐药性产生的分子机制,进而为抗耐药性药物的发现和设计提供可靠依据已成为当今药物研发领域亟待解决的难题。通过X射线衍射和核磁共振技术可以得到蛋白质-配体复合物的三维结构,从而获悉配体与靶点的相互作用模式。但是当有众多药物和众多耐药突变蛋白时,我们很难通过实验方法获得突变体复合物的所有晶体结构。随着理论方法的发展和计算设备性能的不断提升,分子模拟技术已成为耐药性机制研究不可或缺的工具。本论文拟从自由能计算的角度揭示药物耐药性产生的分子机制,并对由“获得功能性”(gain of function)和“丧失功能性”(loss of function)突变引起的遗传病的治疗提出化学药物的治疗策略。由于目前自由能计算的方法众多,精度不同,而且在很大程度上存在体系特异性,因此在耐药性机制研究之前,我们首先对应用最为广泛的两点式自由能计算方法(MM/PB(GB)SA)做了整体的精度评估,并提出提高预测精度的计算策略。随后,我们提出基于分子对接和MM/PB(GB)SA重打分的计算策略,计算结果表明,MM/GBSA重打分可有效提高传统分子对接的预测精度,此策略适用于没有晶体结构体系的耐药性分析。我们将MM/GBSA方法用于两个体系(crizotinib-ALK和crizotinib-ROS1)的耐药性机制研究。对于ALK体系,MM/GBSA自由能计算表明,耐药性突变L1152R和G1202R会严重影响体系构象熵的变化,而且所研究的3个耐药性突变(L1152R、G1202R、S1206Y)都会影响药物-靶标间氢键的变化。此外,我们还通过加强采样的自由能计算(ABF)表征了crizotinib从野生型及突变型ALK中的解离路径。研究表明,G1202R和S1206Y会阻碍crizotinib与ALK中结合通道的结合,因而导致crizotinib的结合通路耐药性。对于ROS1体系,我们使用了更为先进的加强采样自由能算法(funnel-based metadynamics和absolute binding free energy calculation based on umbrella sampling)表征了crizotinib对ROS1激酶结合/解离过程的二维势能面。发现与野生型ROS1激酶相比,G2032R突变体中P-loop区域的开口幅度更大,其直接导致crizotinib在突变型ROS1结合口袋中的保留时间(residence time)显著下降,因而导致强烈的耐药性。最后,我们分析了遗传病相关的靶标突变对小分子结合的影响,并提出了化学药物治疗遗传病的治疗策略。其原理在于“获得功能性”或“丧失功能性”遗传病的治疗可以通过使用其对应靶点的拮抗剂(antagonist)或激动剂(agonist)来抑制或激活其功能。然而,这种化学疗法必须满足一个前提,即这些“获得功能性”或“丧失功能性”的靶标突变并不会对化学药物的结合产生不良影响。因此我们利用分子对接和MM/GBSA自由能重打分的方法评测了已知成功药物靶标的遗传病相关突变位点对上市药物结合能力的影响。研究发现,在多数情况下这些疾病相关突变位点并不会对药物的结合产生不良影响。与此同时,我们也注意到在我们所统计数据中已有200%的化学药物已在不同种类的遗传病中得到试验和应用,因此以上分析支持使用化学药物对遗传疾病进行治疗的策略。

关键词：耐药性突变位点遗传病分子对接结合自由能计算分子动力学模拟加强采样动力学模拟伞形采样亚动力学适配性偏向力 MM/GBSA MM/PBSA

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蛋白质在溶液中性质的理论与计算模拟

蛋白质在溶液中性质的理论与计算模拟

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作者：季长鸽南京大学

学位级别：博士

蛋白质分子动力学模拟开始于1977年,这开启了生物物理领域中“从结构到功能”研究的新纪元。分子动力学模拟提供了蛋白质运动的详细信息,并且可以帮助揭示蛋白运动在众多生理过程中所扮演的重要角色。例如酶催化过程,蛋白与配体的结合过... 详细信息

蛋白质分子动力学模拟开始于1977年,这开启了生物物理领域中“从结构到功能”研究的新纪元。分子动力学模拟提供了蛋白质运动的详细信息,并且可以帮助揭示蛋白运动在众多生理过程中所扮演的重要角色。例如酶催化过程,蛋白与配体的结合过程,离子跨膜等多种重要的分子生物学过程。并且分子动力学模拟可以为计算蛋白质的很多热力学性质(例如氨基酸电离的电离常数,酶催化反应的能垒,蛋白质折叠的自由能面)提供大量的结构采样。然而,我们从动力学模拟中所获取的动力学信息和热力学信息都很大程度地直接依赖于所使用的分子力场的准确性。在势能面上少许的错误可能导致最终平衡结构很大的变化。蛋白的甲衡结构很大程度上取决于蛋白内的非键相互作用以及蛋白与水相互作用的平衡。而静电相互作用是非键相互作用中最重要的一部分。　　为了精确描述蛋白质内的静电相互作用,本文着力发展了“蛋白质专一的极化电荷”(PPC)。我们结合了MFCC方法和解Poisson-Boltzmann方程的方法,从而可以计算蛋白质在溶液中的电子结构,然后利用此电子结构拟合出PPC。MFCC方法是一种分子剪裁的方法,通过这种方法我们可以很方便地对蛋白质分子进行全量子的计算。由MFCC-PB方法计算出来的蛋白质在溶液中的电子密度分布本身包含了极化效应,利用此电子密度分布拟合出的PPC也就自动包含了极化效应。　　在第三章中,我们详细地研究了Thioredoxin蛋白中电子极化效应对其结构及动力学行为的影响。我们的研究表明在包含了极化效应后,Thioredoxin在动力学上显得更加稳定。分子动力学基础上的自由能计算表明,PPC电荷可以精确地预测埋藏在thioredoxin蛋白内部的ASP26的pKa,而传统的Amber电荷和Charmm电荷预测的结果都比实验值高出两倍之多.　　氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPARγ)是一种依靠配体激活的核受体超家族中的转录因子。它是治疗糖尿病的重要靶标。在第四章中,我们分别用极化(PPC)和非极化的力场详细研究了PPARγ在水溶液中的动力学行为。研究结果表明极化效应在稳定蛋白-配体结后的结构以及稳定蛋白重要的二级结构方面都起着尤为重要的作用。当我们使用传统的非极化力场时,分子动力学模拟过程中PPARγ中配体与蛋白间最重要的氢键没有能够维持住,从而引起整个配合结构的重组,而且蛋白体部分规则二级结构(Helix-2')发生坍塌。这样的结果与NMR实验的观测相违背。当我们使用PPC电荷做模拟时,所有重要的二级和三级结构都可以得到很好的维持。为了使我们的模拟结构忠实于蛋白真实的状态,我们必须选用足够精确的力场。　　当前我们所使用的力场基本都不能够从能量上区分出蛋白的自然折叠态和非自然态。在计算机上实施能量优化或者分子动力学模拟时,这些不准确的力场会驱使蛋白质离开它的自然态。NMR自旋弛豫实验可以从实验上直接观测蛋白在水溶液中的动力学行为。通过与实验的直接比较,我们可以验证力场的正确性。在第五章中,我们使用PPC电荷进行分子动力学模拟获得的NMR自旋驰豫序参量与实验值获得了很好的吻合。而利用Amber力场进行模拟获得的序参量普遍比实验值低。这表明Amber力场描述的分子间相互作用力存在着系统的偏差,这样的偏差来源于其缺少极化作用。通过与NMR实验的直接比较,我们发现使用PPC电荷可以正确地模拟出蛋白在溶液中的稳定性以及蛋白结构在溶液中的分布。而使用传统的非极化力场时,模拟中的蛋白稳定性比真实态低,其结构分布也比真实态有所偏移。　　我们还利用了分子动力学和高级的自由能方法研究了流感病毒中神经氨酸苷酶的抗药性原理。

关键词：蛋白质分子动力学分子力场自由能极化电荷伞形采样

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Aβ42蛋白二聚体在膜环境中结构、细胞毒性和聚合关键点的探究

Aβ42蛋白二聚体在膜环境中结构、细胞毒性和聚合关键点的探究

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作者：封伟天津医科大学

学位级别：硕士

研究目的:阿尔茨海默症是一种常见的中枢神经系统变性病,患者症状主要表现为失忆、认知功能丧失、人格改变及失语症等,严重影响患者的人际交往和工作生活。据相关权威统计,患者人数占全世界65岁以上人口的6%,而阿尔茨海默症的发病率逐... 详细信息

研究目的:阿尔茨海默症是一种常见的中枢神经系统变性病,患者症状主要表现为失忆、认知功能丧失、人格改变及失语症等,严重影响患者的人际交往和工作生活。据相关权威统计,患者人数占全世界65岁以上人口的6%,而阿尔茨海默症的发病率逐年上升且增长幅度也在不断增加。阿尔茨海默症已经成为人类健康的一大危害因素。尽管阿尔茨海默症已经有了几十年的研究历史,但是它的发病机制仍未被阐明。通过解剖发现,患者脑组织内存在大量的由Aβ蛋白高度聚合而成老年斑,因此Aβ蛋白作为阿尔茨海默症的标志物被广泛的研究。近几年来越来越多的证据表明,相比于由Aβ蛋白高度聚合而成的老年斑,分布于细胞膜中可溶性的Aβ蛋白寡聚体具有明显的细胞毒性。因此,细化的研究Aβ寡聚体的结构性质,寡聚体与膜之间的相互作用以及寡聚体的聚合机制对抑制Aβ寡聚体的细胞毒性具有重要的意义。其中Aβ42二聚体作为Aβ蛋白寡聚体最小聚合单位同样也是最小的毒性单位被广泛的研究,阐明Aβ42二聚体的结构特征,与膜的相互作用以及聚合机制将有助于阿尔茨海默的治疗方案的提出。研究方法:由于通过实验观测发现Aβ二聚体的结构是高度可变,无法准确测定二聚体的结构,本文将根据之前对Aβ42二聚体结构分析结果选取结构最稳定的四种聚合形式(2NCB、CNNC、NCNC、NCCN)使用分子动力学模拟对进行Aβ42二聚体的结构特征,与膜的相互作用以及聚合机制进行探究。1.构建体系我们先对由128个DPPC分子组成的细胞膜进行40ns的平衡模拟,选取平衡后的DPPC膜结构作为构建体系的初始膜结构。初始的四种二聚体分别垂直于膜表面竖直插入DPPC膜中,插入的深度与之前实验观测结果一致。Aβ42多肽的N端极性区位于DPPC膜上片层的磷脂层,其上的两个β折叠在膜中的方向是与磷脂层垂直。对插入二聚体的复合体系填充SPC水分子,并且移除位于DPPC膜疏水区域的水分子,然后在体系内加入适量的Na和CL离子用于平衡体系自身的电荷。2.平衡态分子动力学模拟本次实验所有的分子动力学模拟都是通过软件Gromacs(version of 5.-rc1)进行的,模拟所选用的力场为经过修改,添加了DPPC分子参数的GROMOS96 53A6力场。在正式的模拟之前体系需要先经历两个平衡步骤:NVT和NPT平衡,消除体系中不合理的原子间位置。经历了NVT和NPT平衡后,对四个体系都进行400ns的模拟,在模拟过程中施加在体系内所有原子上的限制力都会被移除。体系内的长程静电相互作用将在周期性边界条件下使用PME方法进行计算。3.伞形取样以二聚体两条链的质心距离为反应坐标,将其中一条链固定,对另一条链沿Y轴方向施加牵引力,牵引速率为0.01 nm/ps,牵引力常数k=1000kJ/mol/nm2,直到二聚体完全分离。在反应路径中每隔0.1nm.12nm设置一个窗口,每个体系设置32个窗口,对每个窗口进行10ns平衡模拟。研究结果:1.Aβ42二聚体的结构特点根据组成Aβ多肽的氨基酸性质,Aβ多肽可以被分为两个部分,N端极性区域和C端疏水区域。根据DSSP分析发现,在模拟过程中二聚体2NCB中一共存在五个区域具有高度的β折叠倾向,两个区域位于N端极性区,第一个区域由第2到5位氨基酸组成,第二区域由第11到14位氨基酸组成。另外三个区域位于C端疏水区,第三个区域由第17到22位氨基酸组成,第四个区域由第31到36位氨基酸组成,第五个区域由第39到41位氨基酸组成。与2NCB相比,其他三种二聚体在C端疏水区域同样存在三个高度β折叠倾向的区域,且位置类似。在N端极性区域则有着明显的区别,CNNC、NCNC和NCCN这三种二聚体在2NCB的N端极性区,表现出明显的低β折叠倾向性,相应的无规则卷曲的倾向性增加。2.Aβ42二聚体对膜的影响通过分析嵌入不同二聚体DPPC膜的APL和流动性发现,四种二聚体对膜存在不同程度的破坏作用,这种破坏作用主要可能是由二聚体N端的β折叠引起的,N端β折叠最稳定的2NCB对细胞膜的影响最大。基于研究结果,在四种二聚体之中,二聚体2NCB有着最大的可能性进行进一步的聚合,同时也是潜在的毒性结构。3.Aβ42二聚体分离过程的关键点基于伞形取样的结果对Aβ二聚体的分离过程进行分析发现,四种二聚体具有不同的链间接触面。2NCB的接触面位于极性区,由两条链的E11到H14组成。CNNC、NCNC和NCCN的接触面位于疏水区:CNNC的接触面由两条链的L17到E22组成;NCNC的接触面由第一条链的L17到E22和第二条链的V39到A42接触组成;NCCN的接触面由两条链的V39到A42相互接触组成。另外随着两条多肽链之间距离的增加,四种二聚体多肽之间的氢键分别在两个多肽质心距离为2.7nm(2NCB),3.2nm(CNNC),3.3nm(NCNC)和

关键词：阿尔茨海默症 Aβ42二聚体分子动力学模拟伞形采样细胞毒性聚合机制

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丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药机制的研究

丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药机制的研究

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作者：关妍苏州大学

学位级别：硕士

丙型肝炎直接抗病毒治疗药物(DAA)的批准使用是丙型肝炎(Hepatitis C)治疗史上的一次旅程碑。但是病毒选择性突变的出现,使得治疗过程中病毒对药物产生耐受性,而导致治疗的失败。因此,探究丙型肝炎治疗过程中病毒对药物产生耐药的机制... 详细信息

丙型肝炎直接抗病毒治疗药物(DAA)的批准使用是丙型肝炎(Hepatitis C)治疗史上的一次旅程碑。但是病毒选择性突变的出现,使得治疗过程中病毒对药物产生耐受性,而导致治疗的失败。因此,探究丙型肝炎治疗过程中病毒对药物产生耐药的机制非常重要,其对于未来抗耐药性抑制剂的设计和开发具有重要的理论指导意义。在本论文中,我们选择了丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)直接抗病毒治疗的关键靶点NS3/4A蛋白酶作为研究对象。首先,通过分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟、MM/GBSA(Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area)结合自由能计算,定量分析和比较了HCV NS3/4A蛋白酶与天然底物肽(4A4B、4B5A、5A5B)或抑制剂(telaprevir、boceprevir、simeprevir、ITMN191和BI201335)结合能力和结合模式的差异,结果显示:与耐药性相关的蛋白酶的氨基酸残基与抑制剂之间的相互作用明显要高于这些残基与天然底物肽之间的相互作用,而且导致耐药性的氨基酸残基的突变对抑制剂的影响也明显高于该突变对天然底物肽的影响。另外,计算还发现NS3/4A的天然底物肽与NS3/4A蛋白酶的区域135-139及区域154-160之间的相互作用可以达到一个较好的平衡,但是临床使用的抑制剂却不能。因此,为了克服耐药性,我们认为实现候选药物与这两段片段之间相互作用的平衡非常关键。论文第二部分,采用MD、MM/GBSA结合自由能计算方法,并结合伞形采样模拟(Umbrella Sampling,US)研究了丙型肝炎NS3/4A蛋白酶的耐药突变(A156T、D168A、D168V、R155K)对抑制剂MK5172产生耐药性的分子机制。MM/GBSA能量计算方法得到的结合自由能(ΔGbind)与伞形采样模拟计算的PMFs(Potentials of Mean Force)有很好的线性相关性,并且与实验数据结果一致。伞形采样结果显示,MK5172与突变后的NS3/4A蛋白酶的结合/解离路径与野生型NS3/4A蛋白酶的结合/解离路径不同。NS3/4A蛋白酶氨基酸残基突变后,MK5172与蛋白酶之间的相互作用发生变化,导致MK5172与NS3/4A蛋白酶的结合力在催化三角区、区域135-139以及区域154-160不平衡分布,最终引起了MK5172结合路径的改变。如果突变后的路径使MK5172不能顺利进入结合口袋,那么病毒就对MK5172产生了耐药性。耐药性的强弱可能与突变后MK5172结合路径改变的程度有密切的关系。

关键词： HCV NS3/4A蛋白酶 DAA治疗 NS3/4A抑制剂 MK5172 耐药性分子动力学模拟 MM/GBSA 伞形采样

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权重样条分析方法计算TCR/pMHC自由能

权重样条分析方法计算TCR/pMHC自由能

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作者：浦世珺大连理工大学

学位级别：硕士

TCR识别MHC提呈的抗原肽具有高灵敏性和特异性,识别过程中存在结构和能量的变化。精确计算大分子体系的自由能面临非常多的困难。一般地,计算体系自由能变化的方法有自由能微扰、热力学积分方法、MM/PBSA方法。权重样条分析方法把自由... 详细信息

TCR识别MHC提呈的抗原肽具有高灵敏性和特异性,识别过程中存在结构和能量的变化。精确计算大分子体系的自由能面临非常多的困难。一般地,计算体系自由能变化的方法有自由能微扰、热力学积分方法、MM/PBSA方法。权重样条分析方法把自由能微扰方法与伞形采样方法结合起来,通过伞形采样窗口添加约束势得到体系状态的无偏概率分布情况,进而得到更加精确的自由能计算结果。这一方法具有普适性,它建立了非平衡态过程与平衡态自由能的桥梁。本文选择了T细胞A6和Tax/HLA-A2作为蛋白质相互作用的受体和配体,计算了二者从结合状态过渡到解离状态过程中体系自由能的变化情况。计算得到的结合自由能值为7.49kCal/mol,与SPR(Surface plasmon resonance)实验值相比,相对误差仅为2.9%。通过对结果数据的分析,得出结论：结合自由能的精确度与拉伸力常数和拉伸速率有非常重要的关系,因为当拉力足够大时,受力分子做恒速运动,耗散功小;运用权重样条分析方法时,选择采样窗口具有不确定性,要加强采样密度。

关键词：结合自由能自由能微扰伞形采样平衡常数拉伸分子动力学

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胆碱酯酶及α-葡萄糖苷酶抑制剂的结合模式及输运机制的分子动力学研究

胆碱酯酶及α-葡萄糖苷酶抑制剂的结合模式及输运机制的分子动力...

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作者：张志扬河南大学

学位级别：硕士

酶是由活细胞产生的一类具有催化作用的蛋白质,研究酶和底物的相互作用,不仅有助于了解其催化机理,而且对药物研发以及药物作用机制的研究也具有十分重要的意义。随着各类蛋白质数据库的不断丰富,一些传统的生物实验方法已经难以满足人... 详细信息

酶是由活细胞产生的一类具有催化作用的蛋白质,研究酶和底物的相互作用,不仅有助于了解其催化机理,而且对药物研发以及药物作用机制的研究也具有十分重要的意义。随着各类蛋白质数据库的不断丰富,一些传统的生物实验方法已经难以满足人们对生物酶结构和功能的预测和药物设计的需要。目前,分子动力学(Molecular Dynamics,MD)已经发展成为研究生物酶功能的有效手段,该方法主要根据牛顿力学来模拟分子体系的运动,从分子体系的不同状态构成的系统中抽取样本来计算体系的构型积分,在构型积分的结果的基础上,计算体系的热力学性质和其他宏观性质。本论文主要采用分子动力学模拟,结合MM/GBSA、SMD、RAMD MD、伞形采样等多种方法和技术,对几类酶的底物输运及相关抑制剂作用机制进行理论研究,主要研究内容如下:1:丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase,BCh E)是由肝脏合成的一种非特异性酯酶,在阿兹海默症发病后期对乙酰胆碱水解起着非常关键的作用,是一个潜在的阿兹海默症治疗靶标。他克林是一个经典的药效团,可以同时抑制丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶,它作为曾经治疗阿兹海默症的有效药物,现在成为相关抑制剂合成的骨架分子。我们采用多种分子动力学模拟方法及技术,对他克林在BCh E中的结合及传输机制进行研究。探索有利于配体结合的关键残基以及一些重要的非共价相互作用,探明他克林释放可能通道,获取其传递机制及热动力学性质,发现传递过程中的“门控机制”,为基于他克林为母核的衍生物的设计提供理论支持。2:乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,ACh E)在生物神经传导中发挥十分关键的作用,该酶能降解胆碱能突触间的乙酰胆碱,停止神经递质对突触后膜的兴奋作用,保证神经信号在生物体内的正常传递。作为一个具有高选择性、可逆性和竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂,氢溴酸加兰他敏是目前临床上治疗轻度至中度阿默症(AD)的有效药物。我们通过MM MD方法,结合伞形采样等多种技术,对加兰他敏在ACh E中的结合模式和释放过程进行了探究,发现影响加兰他敏结合至ACh E的关键残基,获取加兰他敏释放优势通道,并对配体由该通道释放机制及热动力学性质进行探究,进一步分析验证释放过程中的蛋白构象变化和关键残基对释放的影响。该工作不仅有助了解ACh E抑制剂的作用机理,而且对理解ACh E抑制剂传输机制具有重要意义。3:油茶树(Camellia oleifera Abel)是我国的特有工业树种,从油茶的种子或壳中提取的多种油茶多糖已被证实在体内具有抗氧化及抗肿瘤活性,而且油茶多糖对葡萄糖苷酶有抑制作用,可以起到降血糖的作用。油茶多糖可在体内降解为4种二糖分子和2种三糖分子。为了筛选最易作用于葡萄糖苷酶的多糖分子,我们基于油茶多糖降解可能形成的多糖分子,建立六个葡萄糖苷酶与多糖分子复合物模型,获取它们的结合自由能及结合模式。选取酶-二糖和酶-三糖复合物中结合能最强的体系,对其多糖分子输运机制进行计算模拟,探明可能的传递通道,并对最优通道传递机制进行研究,对其热动力学性质进行探讨对比,确定关键残基,筛选最易作用于葡萄糖苷酶的多糖分子形式。我们的期望该部分研究有助于进一步理解多糖与葡糖糖苷酶的作用机理,为葡萄糖苷酶抑制剂的设计开发提供一定的理论指导。

关键词：分子动力学模拟底物输运机制胆碱酯酶葡萄糖苷酶伞形采样

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多巴及其衍生物粘附性的分子模拟研究

多巴及其衍生物粘附性的分子模拟研究

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作者：李映图华南理工大学

学位级别：硕士

贻贝粘附蛋白在潮湿的环境中能够粘附到各种有机和无机表面,它优异的水下粘附特性以及良好的生物相容性,在生物医学领域、表面材料功能化改性等方面具有广泛的应用前景。采用生物的提取方法制备贻贝粘附蛋白价格非常昂贵,因此采用化学... 详细信息

贻贝粘附蛋白在潮湿的环境中能够粘附到各种有机和无机表面,它优异的水下粘附特性以及良好的生物相容性,在生物医学领域、表面材料功能化改性等方面具有广泛的应用前景。采用生物的提取方法制备贻贝粘附蛋白价格非常昂贵,因此采用化学方法合成仿生胶黏剂成为研究的焦点。然而,贻贝的粘附机理仍不明确,限制了它的应用。为了更好地理解贻贝的主要粘附成分多巴(DOPA)在表面的粘附行为,本论文采用分子动力学(MD)的方法研究了多巴及其衍生物在不同表面的粘附性。首先,采用MD的方法研究了单个DOPA分子在不同自组装膜(SAMs)表面的粘附性,使用伞形采样(umbrella sampling)的方法计算了单个DOPA分子在不同SAMs表面的粘附自由能。结果表明,DOPA更容易粘附到带负电的羧基SAM表面,在带电的SAM表面上的粘附能比在不带电的SAM表面上的粘附能要大。DOPA与不同的SAMs表面相互作用的方式不同:与疏水表面主要通过苯环相互作用,与亲水表面主要通过羟基相互作用,与负电表面主要通过氨基相互作用,与正电表面主要通过羧基相互作用。然后,采用MD的方法研究了儿茶酚及其衍生物在石墨烯以及羟基化石墨烯表面的粘附性,考察了取代效应、羟基取代基的数量和位置以及石墨烯层数对粘附的影响。模拟结果表明,供电子取代基和吸电子取代基都能加强苯环在石墨烯表面的粘附,羟基对苯环在表面的影响较大。进一步分析表明,随着羟基取代基数量的增加,它在表面的粘附能也增大;羟基取代基的位置对粘附的影响低于羟基取代基数量对粘附的影响;随着石墨烯表面羟基数量的增加,苯环与石墨烯表面的π-π相互作用减弱,降低了它在表面的粘附能。最后,采用MD的方法研究了儿茶酚-阳离子在二氧化硅表面的粘附性,考察了不同pH、溶液的离子强度以及阳离子氨基酸对粘附的影响。模拟结果表明,儿茶酚-阳离子在离子化的二氧化硅表面主要是通过静电相互作用,在不同的pH条件下,三种儿茶酚-阳离子在表面的粘附能不同。进一步的分析表明,氨基酸的末端对粘附具有较大的影响,尤其是组氨酸粘附在带负电的表面;精氨酸离域化电荷以及大支架的结构减弱了它在带电二氧化硅表面的相互作用。

关键词：多巴及其衍生物粘附性分子动力学模拟伞形采样拉伸分子动力学

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非线性卡尔曼滤波算法研究

非线性卡尔曼滤波算法研究

引用

作者：叶松庆中国科学院重庆绿色智能技术研究院

学位级别：硕士

非线性滤波技术在信息通信系统、控制系统以及诸多其它领域中均有重要作用,比如广播电视通信、卫星导航与定位和目标跟踪等。故非线性滤波技术在我们的生活中无处不在,时刻影响着我们的生活。针对非线性滤波问题,研究人员提出多种非线... 详细信息

非线性滤波技术在信息通信系统、控制系统以及诸多其它领域中均有重要作用,比如广播电视通信、卫星导航与定位和目标跟踪等。故非线性滤波技术在我们的生活中无处不在,时刻影响着我们的生活。针对非线性滤波问题,研究人员提出多种非线性滤波算法。基于线性化的扩展卡尔曼滤波(Extended Kalman filter,EKF)已经被广泛地用于工业非线性系统。但扩展卡尔曼滤波存在精度和稳定性等局限性,它无法应用于某些高维度、高非线性系统中。粒子滤波(Particle filter,PF)基于重要性采样,获得大量的随机样本和正权重,实现系统滤波。而随着滤波进程与系统维度的增加,粒子滤波面临严重的粒子退化与维度灾难问题。近年来,人们提出了无迹卡尔曼滤波(Unscented Kalman filter,UKF)和容积卡尔曼滤波(Cubature Kalman filter,CKF)。无迹卡尔曼滤波和容积卡尔曼滤波基于均值与协方差信息得到确定性样本,并通过矩匹配获得相应权重,再结合卡尔曼滤波框架实现高精度的滤波和状态估计。但该两种算法在某些情况下,存在负权重,进而导致算法的数值不稳定。根据粒子滤波、容积卡尔曼滤波和无迹卡尔曼滤波的采样策略,本文将提出一种高斯分布条件下的新型确定性采样方法。该新型采样方法融合了容积卡尔曼滤波、无迹卡尔曼滤波的确定性采样与粒子滤波的重要性采样,并被命名为伞形采样(Umbrella sampling,US)。基于伞形采样和非线性卡尔曼滤波框架,我们得到新型非线性高斯滤波器——伞形采样滤波器(Umbrella sampling filter,USF)。伞形采样滤波的样本信息传递方式类似于无迹卡尔曼滤波,而样本分布方式则是一般化的容积卡尔曼滤波样本分布方式。对于样本权重而言,伞形采样滤波的样本权重计算方式类似于粒子滤波,是归一化的非负权重。因此,伞形采样滤波同时具有容积卡尔曼滤波和无迹卡尔曼滤波的滤波精度和计算复杂度与粒子滤波的稳定性;又不存容积卡尔曼滤波和无迹卡尔曼滤波可能面临的非正权重导致的滤波不稳定等问题。总而言之,伞形采样滤波是高维非线性问题的可靠滤波方法。

关键词：非线性估计容积滤波无迹卡尔曼滤波粒子滤波伞形采样

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