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作者：许莉军北京协和医学院

学位级别：博士

背景低血磷性佝偻病(hypophosphatemic rickets)是一组以肾脏排磷增多引起低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病。该病主要临床表现为骨骼畸形、身材矮小、牙齿异常(如牙周脓肿等)及骨痛等,是一种致残、致畸率很高的疾病,给社会和家庭带... 详细信息

背景低血磷性佝偻病(hypophosphatemic rickets)是一组以肾脏排磷增多引起低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病。该病主要临床表现为骨骼畸形、身材矮小、牙齿异常(如牙周脓肿等)及骨痛等,是一种致残、致畸率很高的疾病,给社会和家庭带来很大的负担。目前已经明确的低血磷性佝偻病的致病基因有以下几种：*** (Phosphate regμl ating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome,X染色体上内肽酶同源的磷调节基因)突变引起X连锁显性遗传性低血磷性佝偻病(XLH); ***23 (fibroblast growth factor,成纤维生长因子23)突变引起常染色体显性遗传性低血磷性佝偻病(ADHR); 3. DMP1 (dentin matrix protein1,牙基质蛋白1)突变引起常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病1型(ARHR1); 4. ENPP1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1,核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二脂酶1)突变引起常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病2型(ARHR2); 5. FAM20C (family with sequence similarity 20, member C,序列相似家族成员20)突变引起常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病3型(ARHR3); 6. SLC34A3 (solute carrier family 34, member 3,钠磷共转运蛋白Ⅱ型溶质转运家族34)突变引起常染色体隐性遗传性低血磷高尿钙性佝偻病(HHRH)。其中XLH是低血磷性佝偻病最常见的类型。由于该病临床表现多样,严重程度不一,给诊断带来很大困难。尽早地明确分子诊断对于临床诊治、了解疾病预后及产前咨询至关重要。由于低血磷性佝偻病的致病基因有多种,针对多个基因进行传统的Sanger测序,往往耗时费力,高成本低效率。本课题组既往研究显示,低血磷性佝偻病患者突变检出率为25.8%-43.0%,低于国外报道。由于二代测序技术具有针对性强、费用低、效率高等特点,采用二代高通量测序对低血磷性佝偻病患者进行遗传学研究对于早期明确分子诊断及提高突变的检出率显得尤为重要。总结本课题组XLH患者PHEX基因突变特点,不仅为中国人群XLH患者的分子诊断提供理论依据,同时也丰富了世界低血磷性佝偻病遗传学数据库。目的1.分析和总结XLH患者的临床特点。2.筛查和检测低血磷性佝偻病患者的致病基因。3.总结XLH患者PH EX基因突变特点及分布规律。4.分析和总结ARHR2患者的临床特点。对象和方法1.研究对象：(1)2013.6-2015.4北京协和医院收治的89例低血磷性佝偻病患者及相关家系成员；(2)传统Sanger测序未检出致病基因突变的83例低血磷性佝偻病患者。2.研究方法：(1)总结基因确诊的XLH患者的临床特点；(2)Sanger测序检测致病基因突变：针对基因(PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1及SLC34A3)进行PCR扩增并测序,未报道的突变位点均在50例健康志愿者中进行验证；(3)二代测序及可疑致病突变的验证：对本研究及本课题组以往研究经Sanger测序未检出致病基因突变的低血磷性佝偻病患者进行目标区域捕获结合二代测序；检出的可疑致病突变,通过Sanger测序及MLPA方法(multiplex ligation-dependent probe amplification,多重连接探针扩增技术)进行验证；(4)表型和基因型相关性研究：选取基因确诊的XLH患者,根据不同的突变类型及突变位置,对表型与基因型的相关性进行探讨；(5)PHEX基因突变特点总结：总结本研究及本课题组以往研究确诊的XLH患者PH EX基因突变类型及分布区域,探讨有无热点突变；(6)总结ARHR2患者的临床特点及ENPP1基因突变分析。结果***患者的临床特点及PHEX基因突变分析(1)对76例基因确诊且临床资料完整的XLH患者进行临床资料的总结和分析。所有患者均为幼年发病,发病年龄中位数为18m,开始中性磷治疗年龄中位数为4.75岁。57例(75%)患者存在下肢膝内翻畸形。44例(64.7%)患者存在口腔疾患。大多数患者存在身材矮小,其中成年女性终身高平均值为140.9±8.2cm,成年男性终身高平均值为150.3±9.3cm。生化检查表现为低磷血症、高尿磷、TmP/GFR降低、血碱性磷酸酶(ALP)及FGF23水平升高。22例(28.9%)患者治疗前全段甲状旁腺激素(i-PTH)升高。(2)本研究首先采用传统Sanger测序的方法对89例临床诊断为低血磷性佝偻病的患者进行

关键词：低血磷性佝偻病 XLH PHEX ENPP1 二代测序

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低血磷性佝偻病的研究进展

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国际内分泌代谢杂志 2013年第2期33卷 139-141页

作者：袁晓岚李鸿南京医科大学 210029 上海同济大学附属第十人民医院内分泌科 200072

低血磷性佝偻病（HR）是一种由于肾脏对磷的重吸收障碍而导致骨矿化障碍的疾病。根据不同的突变染色体，HR可分为X染色体遗传性HR及常染色体遗传性HR，而根据各突变位点及类型不同可分为不同的亚型。通过对HR各亚型的基因检测（如X染色... 详细信息

低血磷性佝偻病（HR）是一种由于肾脏对磷的重吸收障碍而导致骨矿化障碍的疾病。根据不同的突变染色体，HR可分为X染色体遗传性HR及常染色体遗传性HR，而根据各突变位点及类型不同可分为不同的亚型。通过对HR各亚型的基因检测（如X染色体上与内肽酶同源的磷调节基因，成纤维细胞生长因子基因以及牙本质基质蛋白基因等）以及对分子机制的探索，有助于进一步了解其发病机制以及诊疗方法。

关键词：低血磷性佝偻病基因遗传病

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低血磷性佝偻病20例患儿诊断与治疗分析

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中华实用儿科临床杂志 2018年第20期33卷 1541-1544页

作者：吴磊郑必霞陈颖沙玉根陈秋霞张爱华丁桂霞赵非鲍华英张维真吴红梅南京医科大学附属儿童医院肾脏内科 210008 南京医科大学附属儿童医院儿科学重点实验室 210008

目的分析20例低血磷性佝偻病（HR）患儿临床诊断及治疗资料，以提高临床对HR的诊断和治疗水平。方法回顾性分析2010年5月至2016年4月南京医科大学附属儿童医院收治的20例HR患儿的临床资料，总结其临床特点。20例HR患儿均行X染色体上与... 详细信息

目的分析20例低血磷性佝偻病（HR）患儿临床诊断及治疗资料，以提高临床对HR的诊断和治疗水平。方法回顾性分析2010年5月至2016年4月南京医科大学附属儿童医院收治的20例HR患儿的临床资料，总结其临床特点。20例HR患儿均行X染色体上与内肽酶同源的磷调节基因（PHEX）直接测序，未发现PHEX基因突变的患儿进一步采用多重连接探针扩增技术进行基因分析。结果20例HR患儿均有不同程度的生长迟缓、双下肢弯曲及典型的X线佝偻病表现。经治疗后临床表现好转，身高标准差数值（HSDS）随治疗时间的延长而明显改善，差异有统计学意义（P=0．027）。患儿血磷波动与继发性甲状旁腺功能亢进之间呈正相关（P〈0．05）。19例患儿检测到PHEX基因突变，以截断型突变为主，其中4种PHEX基因突变为首次报道。结论临床表现、实验室及影像学检查是HR诊断的临床指标，PHEX基因检测可作为本病诊断的重要辅助标准，早期诊断、及时治疗可明显改善患儿临床表现。

关键词：低血磷性佝偻病诊断治疗

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血清成纤维细胞生长因子23对儿童低血磷性佝偻病的诊断价值研究

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中国当代儿科杂志 2023年第7期25卷 705-710页

作者：董沙沙车若琛郑必霞张爱华王春莉白咪陈颖南京医科大学附属儿童医院肾内科江苏南京210000 南京医科大学附属儿童医院儿科学重点实验室江苏南京210000

目的探讨血清成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)在儿童低血磷性佝偻病中的诊断价值。方法选择2016年1月—2021年6月在南京医科大学附属儿童医院确诊为低血磷性佝偻病的28例儿童为佝偻病组,纳入2021年6—7月于该院... 详细信息

目的探讨血清成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)在儿童低血磷性佝偻病中的诊断价值。方法选择2016年1月—2021年6月在南京医科大学附属儿童医院确诊为低血磷性佝偻病的28例儿童为佝偻病组,纳入2021年6—7月于该院儿童保健科就诊,性别、年龄与佝偻病组匹配的40例健康儿童为健康对照组。比较两组血清FGF23浓度差异,分析血清FGF23与低血磷性佝偻病临床特征、实验室检查结果的相关性,以及血清FGF23对低血磷性佝偻病的诊断价值。结果佝偻病组血清FGF23浓度高于健康对照组(P<0.05)。佝偻病组患儿血清FGF23与碱性磷酸酶呈正相关(rs=0.38,P<0.05),与肾小管最大磷吸收/肾小球滤过率呈负相关(rs=-0.64,P<0.05),与年龄、身高Z评分、性别、甲状旁腺素无相关性(P>0.05)。血清FGF23诊断儿童低血磷性佝偻病的灵敏度、特异度、最佳截断值、曲线下面积分别为0.821、0.925、55.77pg/mL、0.874(P<0.05)。结论血清FGF23对儿童低血磷性佝偻病有良好的应用价值,可为临床早期诊断提供理论依据及指导意义。

关键词：成纤维细胞生长因子23 低血磷性佝偻病 PHEX基因早期诊断儿童

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中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南

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中华内分泌代谢杂志 2022年第4期38卷 267-281页

作者：中华医学会内分泌学分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会徐潮夏维波赵家军不详山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院)内分泌科济南250021 中国医学科学院北京协和医院内分泌科 100730

低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病,给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见,导致公众,甚至是专业医师对该病的认识和重视程度均不高,造成许多患者不能得到及时诊断和长期正规治疗... 详细信息

低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病,给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见,导致公众,甚至是专业医师对该病的认识和重视程度均不高,造成许多患者不能得到及时诊断和长期正规治疗。为了规范低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会与骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合国内众多专家,基于循证医学证据,系统制定了中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南,涵盖了低血磷性佝偻病/骨软化症的发病机制、诊断、治疗和管理,旨在为临床医生和相关从业者的诊疗决策提供最佳依据,以提高我国低血磷性佝偻病/骨软化症的诊疗水平。

关键词：低血磷性佝偻病骨软化症诊断治疗指南

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一例罕见的McCune-Albright综合征合并低血磷性佝偻病

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中华内分泌代谢杂志 2022年第7期38卷 608-612页

作者：赵笛辰胡静周冰娜孙磊姜艳王鸥夏维波邢小平李梅中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室100730

McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)是一种非常罕见的疾病, 其典型临床特点是骨纤维异样增殖症(fibrous dysplasia, FD)、皮肤牛奶咖啡斑和(或)内分泌器官功能紊乱三联征。近期研究表明, MAS的主要发病机制是鸟苷酸... 详细信息

McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)是一种非常罕见的疾病, 其典型临床特点是骨纤维异样增殖症(fibrous dysplasia, FD)、皮肤牛奶咖啡斑和(或)内分泌器官功能紊乱三联征。近期研究表明, MAS的主要发病机制是鸟苷酸结合蛋白的刺激型α亚基(Guanine nucleotide-binding protein α subunit, Gαs)编码基因GNAS发生体细胞激活突变所致, 估计患病率为1/1 000 000~1/100 000[1]。疾病表型复杂, 除了可以出现多部位骨骼异常外, 还可以有内分泌多器官受累。近年来, 研究发现约4%~10%的FD/MAS患者可以合并低磷血症, 进一步引发低血磷性佝偻病, 不仅导致患者乏力、骨痛, 且增加骨折及骨畸形风险, 使得骨骼疾病更为复杂、严重, 其治疗也极其困难[2]。本文报道1例MAS合并低血磷性佝偻病的罕见病例, 分析疾病诊治经过, 详细调查患者的临床表现、血生化指标及骨影像学变化, 并复习文献, 以探讨FD/MAS合并低磷血症的机制及治疗。

关键词：低血磷性佝偻病罕见病例器官功能紊乱主要发病机制多器官受累牛奶咖啡斑低磷血症鸟苷酸结合蛋白

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中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2022年第2期15卷 107-125页

作者：中华医学会内分泌学分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会徐潮赵家军夏维波不详山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院)内分泌科济南250021 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室北京100730

低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病,给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见,导致公众,甚至是专业医师对其认识和重视程度均不够,造成许多患者不能得到及时诊断和长期正规治疗。为... 详细信息

低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病,给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见,导致公众,甚至是专业医师对其认识和重视程度均不够,造成许多患者不能得到及时诊断和长期正规治疗。为了规范低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会与骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合国内众多专家,基于循证医学证据、系统制定了中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南,涵盖了低血磷性佝偻病/骨软化症的发病机制、诊断、治疗和管理,旨在为临床医生和相关从业者的诊疗决策提供最佳依据,以提高我国低血磷性佝偻病/骨软化症的诊疗水平。

关键词：低血磷性佝偻病骨软化症诊疗指南

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学习《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》有感

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2022年第5期15卷 447-448页

作者：孟迅吾中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室北京100730

认真学习《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》[1],很有感触。中国低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的代谢性骨病,因为相对罕见,对疾病认识有限,有时导致诊断不及时和治疗不规范,患者在确诊时已发生致畸、致残,严重影响其生活... 详细信息

认真学习《中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南》[1],很有感触。中国低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的代谢性骨病,因为相对罕见,对疾病认识有限,有时导致诊断不及时和治疗不规范,患者在确诊时已发生致畸、致残,严重影响其生活质量。

关键词：骨软化症代谢性骨病诊疗指南低血磷性佝偻病疾病认识致残感触

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低血磷性佝偻病/骨软化的遗传学研究进展

低血磷性佝偻病/骨软化的遗传学研究进展

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第二届协和临床内分泌代谢论坛暨纪念刘士豪教授诞辰110周年学术论坛

作者：夏维波刘怀成孟迅吾周学瀛孙悦何晓东姜艳邢小平李梅王鸥何书励胡莹莹中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室

低血磷性佝偻病/骨软化症(hypophosphatemic rickets/osteomalacia,以往称为维生素D-抵抗的佝偻病/骨软化症)是一组并不罕见遗传型代谢性骨病,具有致残/致畸性.如果发生在儿童,会出现方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形、表现为"O... 详细信息

低血磷性佝偻病/骨软化症(hypophosphatemic rickets/osteomalacia,以往称为维生素D-抵抗的佝偻病/骨软化症)是一组并不罕见遗传型代谢性骨病,具有致残/致畸性.如果发生在儿童,会出现方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形、表现为"O"型或"X"型腿和生长迟缓等;如果发生在成人,则会表现为乏力、体形改变、身材变矮、多发骨折、骨痛甚至致残等. 在对33例XLH患者的表型和基因型的关系的分析中，本研究选取了骨骼畸形和牙齿疾病作为两个最主要的表型，基因型则分为氨基酸的截短和非截短突变，649位氨基酸3’和5’端的突变两类。统计分析表明不管是骨骼畸形还是牙齿疾病，与突变类型间都没有显著性关联。但存在蛋白质截短突变的患者，其骨骼畸形有更严重的趋势(P=0.061)。低血磷性佝偻病患者由于PHEX基因突变或者其他原因，导致体内利磷因子FGF-23的产生过多或降解障碍，使循环中FGF-23水平增加。研究证实FGF-23能减少近端肾小管上皮内的NaPiIIa，减少肾小管对磷的重吸收，是肾磷闭降低。FGF-23同时可抑制25-(OH)D-1-羚化酶的活性，减少1,25(OH)2D3的生成。夏维波等的研究表明低磷性佝偻病/骨软化症的患者血清FGF-23水平显著升高，1,25(OH)2D3水平较正常人减低。尽管多数研究认为FGF-23可能是PHEX水解的底物，XLH患者PHEX蛋白的功能发生缺陷，而引起FGF-23在体内堆积。但也有研究结果与以上理论相悖，仍需更多的功能研究阐明FGF-23与PHEX的关系。

关键词：低血磷性佝偻病骨软化遗传学特征

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低血磷性佝偻病/骨软化症的临床分析及PHEX基因突变检测

低血磷性佝偻病/骨软化症的临床分析及PHEX基因突变检测

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中华医学会第六次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议

作者：赵真胡莹莹孟迅吾周学瀛夏维波姜艳李梅王鸥孙悦孙静邢小平刘怀成北京协和医院内分泌科 100730

目的：低血磷性佝偻病/骨软化症是一组并不罕见的致畸/致残性疾病，其中最常见的类型，X连锁显性遗传的低血磷性佝偻病(XLH)的致病基因是位于X染色体的PHEX基因，迄今在世界各人种已报道有280个不同类型的PHEX基因突变，但有关XLH的表... 详细信息

目的：低血磷性佝偻病/骨软化症是一组并不罕见的致畸/致残性疾病，其中最常见的类型，X连锁显性遗传的低血磷性佝偻病(XLH)的致病基因是位于X染色体的PHEX基因，迄今在世界各人种已报道有280个不同类型的PHEX基因突变，但有关XLH的表型和基因型间的关系尚存在争议，发病机制也未完全阐明。本研究的目的为筛查和检测低血磷性佝偻病/骨软化患者的致病基因，同时分析和总结XLH患者的临床特点以及表型及基因型间的关系。结论：本研究对34例临床诊断低血磷性佝偻病/骨软化的患者进行了临床资料分析以及PHEX,FGF23,DMP1基因遗传学筛查和检测，在12例患者中发现了PHEX基因的突变，其中包括6个尚未见报导的突变位点。

关键词：低血磷性佝偻病骨软化症临床病理 PHEX基因

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