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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：井潇吴纯启廖明阳王茜莎王全军广东药科大学中药学院军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7天后肝损伤程度与胆汁淤积相关性研究。方法:将雄性SD大鼠按如下分为5组:空白对照组(Ctrl),LPS组(LPS),LPS+对乙酰氨基酚(LPS+APAP),何首乌组(AEP),LPS+何首乌组(LPS+AEP)。并按动... 详细信息

目的:观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7天后肝损伤程度与胆汁淤积相关性研究。方法:将雄性SD大鼠按如下分为5组:空白对照组(Ctrl),LPS组(LPS),LPS+对乙酰氨基酚(LPS+APAP),何首乌组(AEP),LPS+何首乌组(LPS+AEP)。并按动物体重,尾静脉注射给予LPS组、LPS+APAP组、LPS+AEP组4mg/kg LPS,2小时后,按组别分别灌胃给予LPS+APAP组625mg/kg对乙酰氨基酚,AEP组以及LPS+AEP组12g/kg(相当于临床给药剂量22倍)何首乌,每日一次,连续给药7天建立特异质肝损伤炎症模型。并分别取第2小时,第14小时,5天,8天四个时间点,观察体重变化,检测血生化肝功能相关指标同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度并检测胆汁中主要成分变化。检查肝脏系数变化及肝脏组织病理学检查。同时对肝组织进行iTRAQ定量筛选,并结合生物信息学方法进行分析。结果:LPS+AEP组从第2小时到第8天和Ctrl组,AEP组相比体重明显下降,至第8天肝脏系数显著增加(P<0.05)。血清生化指标显示,LPS+AEP组ALT,AST水平无明显变化。第8天TBIL明显降低(P<0.05)而ALP升高(P<0.05),LPS+AEP组第8天可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低。对胆汁成分分析显示第8天TCHO升高,TBIL显著降低(P<0.05)。病理结果显示LPS+APAP组肝组织损伤严重,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死。结论:经LPS诱导的何首乌醇提液可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,改变大鼠胆汁成分引起相关指标的改变,生物信息学分析结果表明这些蛋白主要存在细胞膜与细胞中,参与了细胞组分的形成与代谢免疫等过程,提示其与胆汁淤积型肝损伤存在一定相关性。

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性生物信息学

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何首乌醇提液经LPS诱导对SD大鼠肝细胞色素P450酶的影响

何首乌醇提液经LPS诱导对SD大鼠肝细胞色素P450酶的影响

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：谢丽华樊星王伽伯董延生韩刚呼丹刘悦王和枚吴纯启肖小河丁日高王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心广东药学院中国人民解放军302医院全军中医药研究所

目的:在建立与临床更为接近的何首乌致大鼠肝损伤动物模型上,探究何首马醇提液对大鼠细胞色素P450酶主要亚型活性及表达的影响,以期为临床合理用药及监测提供试验依据。方法:选取雄性120只SD大鼠如下分组:选取雄性SD大鼠100只,按如下分... 详细信息

目的:在建立与临床更为接近的何首乌致大鼠肝损伤动物模型上,探究何首马醇提液对大鼠细胞色素P450酶主要亚型活性及表达的影响,以期为临床合理用药及监测提供试验依据。方法:选取雄性120只SD大鼠如下分组:选取雄性SD大鼠100只,按如下分组:空白对照组(G1,20只)、LPS组(G2,20只),何首乌低剂量组(G3,15只),何首乌高剂量组(G4,15只),LPS+何首乌低剂量组(G5,15只),LPS+何首乌高剂量组(G6,15只)。尾静脉注射给予LPS浓度为4mg/kg。2小时后,按组别分别灌胃给予325mg/kg对乙酰氨基酚和6g/kg何首乌(相当于临床给药剂量的30倍),每日一次,连续给药7天。选取第2小时、14小时、5天、8天4个不同时间点对各组6只大鼠腹主动脉采血并活检取肝脏。将血清样品进行血液生化检测ALT及AST值,采用荧光法测定肝细胞中细胞色素P1A2、P2E1、P3A1活性的变化,并应用Western-bloting方法检测细胞色素P1A2、P2E1等蛋白的表达情况。结果:第2h和14h,G2组、G4组和G6组的ALT和AST与正常对照组相比显著升高,第5天和8天,仅有G3组和G4组的ALT和AST与正常对照组相比显著升高,而G2组、G5组和G6组未见显著差异;与空白对照组相比,经LPS诱导后,何首乌醇提液能显著抑制大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1的活性;在蛋白水平,与空白对照组相比,经LPS诱导后何首乌醇提液能显著抑制大鼠肝脏CYP1A2蛋白的表达,而对大鼠肝脏中CYP2E1蛋白表达没有明显影响。结论:PMT经LPS诱导对SD大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A活性和CYP1 A2蛋白水平都有显著抑制作用,大鼠肝细胞色素P450酶活性和蛋白与何首乌醇提液所致SD大鼠肝损伤有关。

关键词：何首乌醇提液肝损伤 CYP450 LPS 作用机制

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LPS诱导何首乌醇提液对大鼠肝脏CYP450 mRNA及蛋白的影响

LPS诱导何首乌醇提液对大鼠肝脏CYP450 mRNA及蛋白的影响

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：谢丽华樊星吴纯启董延生王茜莎王全军广东药学院军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心总后卫生部药品仪器检验所

目的观察何首乌醇提液经革兰氏阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导,对大鼠肝脏细胞色素CYPlA2、CYP2El、CYP3A1主要亚型基因及蛋白表达的影响,从药物代谢生物活性的的角度探讨其肝损伤的作用机制。方法雄性SD大鼠100只,分为6组:空白对照组,... 详细信息

目的观察何首乌醇提液经革兰氏阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导,对大鼠肝脏细胞色素CYPlA2、CYP2El、CYP3A1主要亚型基因及蛋白表达的影响,从药物代谢生物活性的的角度探讨其肝损伤的作用机制。方法雄性SD大鼠100只,分为6组:空白对照组,LPS组,对乙酰氨基酚组,LPS+对乙酰氨基酚组,何首乌组和LPS+何首乌组。iv给予体重4mg/kg LPS,2h后,按组别分别灌胃给予625mg/kg对乙酰氨基酚和6g/kg何首乌,每日一次,连续给药7d。每天观察大鼠体重变化,分别在给药后2h、14h、5d和8d对各个剂量组大鼠腹主动脉采血,检测肝功能生化指标;解剖,记录肝重;HE染色组织病理学检查;提取肝脏蛋白,应用Western-blotting法检测CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1蛋白的表达情况,RT-PCR法检测大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A mRNA的表达情况。结果与空白对照组相比,第2h和14h时,LPS组、LPS+APAP组和LPS+PMT组ALT、AST和ALP显著升高;组织病理学检查发现,大鼠尾静脉注射LPS 2h和14h后,LPS组、LPS+APAP组和LPS+PMT组肝细胞灶状坏死,伴炎细胞浸润,给药后第8天,LPS组组织病理学检查正常,但LPS+PMT组可见显著肝细胞变性,局部慢性炎性灶。Western-blotting法检测发现,何首乌醇提液能显著降低大鼠肝脏CYP1A2蛋白的表达,而对CYP2E1和CYP3A1蛋白表达没有显著影响,RT-PCR结果发现能显著降低大鼠肝脏CYP1A2 mRNA的表达,升高CYP3A1 mRNA的表达,而对CYP2E1 mRNA表达没有显著影响。结论经LPS诱导,何首乌醇提液经口对SD大鼠产生明显的肝脏毒性,其毒性的发生及LPS诱发的免疫作用与抑制CYP1A2基因和抑制其蛋白表达有关,也与CYP3A1mRNA的高表达有关。

关键词：何首乌醇提液药肝模型 LPS CYP450 作用机制

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何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

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药物评价研究 2017年第5期40卷 612-619页

作者：井潇吴纯启韩刚谢丽华王茜莎杨威王全军广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东莱恩医药研究院有限公司广东广州510006

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体... 详细信息

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体质量分别尾iv给予4 mg/kg LPS,对照组与AEP组给予等体积生理盐水;2 h后LPS+APAP组ig给予625 mg/kg APAP,AEP组与LPS+AEP组ig给予12 g/kg,每天1次,连续给药7 d,建立特异质肝损伤炎症模型。观察体质量变化,并分别于造模后2 h、14 h、5 d、8 d检测血清生化中肝功能相关指标的变化,同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度,并检测胆汁中主要成分变化。进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测。结果经过LPS诱导2 d后,LPS+AEP组与对照组、AEP组比较体质量明显下降,5、8 d肝脏系数显著增加(P<0.05);血清生化指标分析结果显示,与对照组比较,LPS+AEP组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平无明显变化;造模后8 d的总胆红素(TBIL)明显降低(P<0.05),ALP明显升高(P<0.05);可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低(P<0.05),对胆汁成分分析显示,与对照组比较,LPS+AEP组总胆固醇(TCHO)显著升高、TBIL显著降低(P<0.05);病理结果显示,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死;转录水平结果发现,LPS诱导后可使得BSEP、MRP2在14 h时出现短期抑制(P<0.05),单独给予AEP可使BSEP、MRP2和MRP3的表达水平短时显著升高(P<0.05、0.01),而LPS+AEP给药第8 d对大鼠肝脏BSEP、MRP2无显著性影响,可使MRP3转录水平升高(P<0.05)。结论经LPS诱导的AEP可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,引起胆汁成分相关生化指标的改变,对BSEP与MRP2水平无显著影响,MRP3出现代偿性升高,提示确实存在胆汁淤积症状,但可能是存在其他机制。

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性实时荧光定量PCR 胆盐输出泵转运蛋白多药耐药蛋白2 多药耐药蛋白3

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何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：井潇吴纯启韩刚谢丽华王茜莎杨威王全军广东药科大学中药学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东药科大学中药学院广州510006 广东莱恩医药研究院有限公司广州 510006

目的观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d后的肝损伤程度及其对胆汁淤积相关指标的影响.方法将雄性SD大鼠随机分为4组：空白对照组(Ctrl组),LPS组(LPS组),何首乌组(AEP组),LPS+何首乌组(LPS+AEP组).LPS组、LPS+AEP组按... 详细信息

目的观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d后的肝损伤程度及其对胆汁淤积相关指标的影响.方法将雄性SD大鼠随机分为4组：空白对照组(Ctrl组),LPS组(LPS组),何首乌组(AEP组),LPS+何首乌组(LPS+AEP组).LPS组、LPS+AEP组按动物体重尾静脉注射给予4mg·kg-1 ***组和LPS+AEP组2 h后灌胃给予12 g·kg-1(相当于临床给药剂量22倍)何首乌,每日1次,连续给药7 d建立特异质肝损伤炎症模型.观察体重变化,并分别取第2 h、14 h、5 d、8 d4个时间点检测血生化肝功能相关指标同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度并检测胆汁中主要成分变化.进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测.

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性实时荧光定量PCR

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