毒作用模式(mode of action,MOA)在环境化学物危险度评价中发挥了极其重要的作用。近年来,生物标志的研究进展和组学技术(Omics)在毒理学研究中的应用为改进MOA研究、完善其在人类健康危险度评价中的应用提供了新思路。该综述主要介绍...
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毒作用模式(mode of action,MOA)在环境化学物危险度评价中发挥了极其重要的作用。近年来,生物标志的研究进展和组学技术(Omics)在毒理学研究中的应用为改进MOA研究、完善其在人类健康危险度评价中的应用提供了新思路。该综述主要介绍了近年来MOA在危险度评价中的应用进展,以MOA的建立及人类关联性框架为重点,以黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)为例阐述MOA的研究思路和分析方法。此外,还介绍了Omics技术在MOA研究中的应用趋势及MOA在环境化学物危险度评价中新的应用取向——替代终点。
化学品对水生生物的毒理信启,是化学品风险评价和优先污染物筛选的关键指标之一。毒理信息通常通过毒理实验获得,然而传统的毒理实验往往存在一些弊端,如耗费大量的人力财力,违背动物实验3R原则等。因此,发展替代动物实验的预测方法具有重要意义。定量结构-活性关系(QSAR)能够基于化合物的分子结构参数对其理化性质、环境行为参数和毒理学效应进行预测,是目前应用较为广泛,被认为有应用前景的技术之一。化合物的毒性作用除受化合物结构的影响外,还同化合物与受体之间的相互作用有关,因此,基于毒性作用模式(MOA)构建水生生物急性毒性QSAR模型是目前较为认可的研究方法。本文基于多种毒性MOA对化合物进行分类,以大型蚤48小时半数效应浓度(EC50)为毒性终点,依照经济合作与发展组织(OECD)提出的有关QSAR构建和使用导则构建了化学品对大型蚤急性毒性的QSAR模型,对模型性能和应用域进行了表征,对模型机理进行了解释。主要研究内容和结果如下：(1)选取961个化合物的大型蚤急性毒性数据,根据Verhaar等提出的分类机制将化合物分成五类,采用多元线性回归(MLR)的方法构建了化合物对大型蚤急性毒性的QSAR模型。非极性麻醉剂,极性麻醉剂和反应活性类化合物的决定系数分别为0.783,0.723和0.771,模型结果较好。特殊反应类化合物的模型结果较差,验证集决定系数仅为0.217。由于Verhaar分类方法的局限性,较多的化合物不能够被分类,导致这些化合物所构建的模型决定系数仅为0.536,模型结果较差。(2)为进一步提高模型结果,综合了Verhaar等Russom等,von der Ohe等,Nendza等和Barron等人的毒性模式分类方法,将上述化合物分成三类并构建QSAR模型。结果表明模型的拟合度、稳健性和预测能力较好,与基于Verhaar分类方法构建的模型相比模型性能得到了提升。从模型使用的描述符来看,疏水性对麻醉类化合物的影响较大,而反应类化合物和特殊反应类化合物受化合物的极性、原子的电荷属性和分子的3D立体结构特征如大小、形状、对称性等影响较大。(3)使用遗传算法(GA)和支持向量机(SVM)分别构建了线性模型和非线性模型。结果表明使用GA构建的线性模型,在描述符筛选约69%的描述符与MLR模型相同,模型效果也基本相近。使用SVM构建的模型,模型效果并没有显著提升。
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