检索结果-内蒙古大学图书馆

口腔医学 2016年第10期36卷 884-889页

作者：呼海燕刘彩宏延安大学附属医院口腔修复科陕西延安716000

目的探讨信号传导及转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1,STAT1)对人牙周膜细胞骨向分化的作用及其机制。方法采用酶消化法分离培养原代人牙周膜细胞,细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激人牙周膜... 详细信息

目的探讨信号传导及转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1,STAT1)对人牙周膜细胞骨向分化的作用及其机制。方法采用酶消化法分离培养原代人牙周膜细胞,细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激人牙周膜细胞,采用成骨分化培养基诱导人牙周膜细胞骨向分化。通过转染STAT1过表达载体或小干扰RNA(small interfering RNA,si RNA)实现STAT1基因过表达或基因表达沉默。采用碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性检测试剂盒和茜素红染色检测成骨分化。实时定量PCR方法检测STAT1,Ⅰ型胶原蛋白(collagen typeⅠα1,Col A1)和骨调素(osteopontin,OPN)的m RNA表达水平。Western blot方法检测STAT1和Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor 2,Runx2)的蛋白表达水平。结果 LPS炎性刺激诱导人牙周膜细胞STAT1高表达。STAT1过表达显著抑制ALP活性、骨质矿化、Runx2的核转移以及Col A1和OPN的表达水平。相反,STAT1基因沉默则显著促进ALP活性、骨质矿化、Runx2的核转移以及Col A1和OPN的表达水平。结论 STAT1基因沉默促进人牙周膜细胞成骨分化,其机制与促进Runx2核转移有关。

关键词：信号传导及转录激活因子1 人牙周膜细胞成骨细胞分化

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宁夏医学杂志 2024年第8期46卷 680-683,F0002页

作者：刘学忠詹学国刘家畅宁夏回族自治区第五人民医院大武口医院口腔科宁夏石嘴山753000 宁夏中宁县人民医院口腔科宁夏中卫755000

目的探究重度慢性牙周炎患者牙龈组织中巨噬细胞M1/M2极化相关因子的表达及临床意义。方法收集96例重度慢性牙周炎患者的病损牙龈组织为研究组,并收集同一时间段80例健康牙龈组织(阻生牙冠方覆盖的牙龈组织)为对照组。比较两组患者牙龈... 详细信息

目的探究重度慢性牙周炎患者牙龈组织中巨噬细胞M1/M2极化相关因子的表达及临床意义。方法收集96例重度慢性牙周炎患者的病损牙龈组织为研究组,并收集同一时间段80例健康牙龈组织(阻生牙冠方覆盖的牙龈组织)为对照组。比较两组患者牙龈组织中巨噬细胞M1/M2极化相关因子表达水平。治疗6个月后,根据重度慢性牙周炎患者治疗效果,分为疗效不佳组和疗效良好组。比较2组患者的临床资料,分析牙龈组织中巨噬细胞M1/M2极化相关因子对慢性牙周炎患者治疗效果的预测价值。结果研究组牙龈组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA、信号传导及转录激活因子1(STAT1)mRNA、精氨酸酶Ⅰ(ArgⅠ)mRNA及信号传导及转录激活因子6(STAT6)mRNA表达量均高于对照组(P<0.05)。96例重度慢性牙周炎患者治疗6个月后疗效不佳发生率为12.50%。疗效不佳组附着丧失(AL)、简化牙石指数(CI-S)、iNOS mRNA、STAT1 mRNA、ArgⅠmRNA及STAT6 mRNA表达量均高于疗效良好组(P<0.05)。CI-S、iNOS mRNA、STAT1 mRNA及ArgⅠmRNA均为影响重度慢性牙周炎患者治疗效果的危险因素(P<0.05)。牙龈组织中iNOS mRNA、STAT1 mRNA及ArgⅠmRNA表达量对慢性牙周炎患者治疗效果进行预测的最佳截断点分别为1.16、1.21、0.87,曲线下面积(AUC)分别为0.772、0.776、0.812。结论牙龈组织中巨噬细胞极化相关因子iNOS mRNA、STAT1 mRNA及ArgⅠmRNA对重度慢性牙周炎预测价值高,临床中具有一定的参考价值。

关键词：重度慢性牙周炎牙龈组织巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶信号传导及转录激活因子1 精氨酸酶Ⅰ 信号传导及转录激活因子6

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早期胃癌组织中TK1、STAT1、B7-H4水平变化与ESD手术预后的相关性分析

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医学理论与实践 2024年第14期37卷 2354-2358页

作者：王健山东省济南市中西医结合医院胃肠肝胆外科 271100

目的:探究早期胃癌组织中细胞质胸苷激酶(TK1)、信号传导及转录激活因子1(STAT1)、B7-H4表达情况及与内镜黏膜下剥离术(ESD)手术预后的相关性。方法:选取2017年1月—2019年1月我院120例行ESD治疗的早期胃癌患者,术中均取癌组织和癌旁正... 详细信息

目的:探究早期胃癌组织中细胞质胸苷激酶(TK1)、信号传导及转录激活因子1(STAT1)、B7-H4表达情况及与内镜黏膜下剥离术(ESD)手术预后的相关性。方法:选取2017年1月—2019年1月我院120例行ESD治疗的早期胃癌患者,术中均取癌组织和癌旁正常组织(距癌旁>5cm)标本。采用免疫组化法检测癌组织、癌旁正常组织TK1、STAT1、B7-H4表达情况,并比较不同临床特征患者癌组织TK1、STAT1、B7-H4表达情况,分析癌组织TK1、STAT1、B7-H4表达情况与早期胃癌临床特征的关系。ESD术后随访1年,统计术后1年复发/转移情况,比较复发/转移与未复发/转移患者癌组织TK1、STAT1、B7-H4表达情况,通过交互作用分析癌组织TK1、STAT1、B7-H4表达情况对早期胃癌ESD术后复发/转移的作用,并分析其预测早期胃癌ESD术后复发/转移的价值。结果:早期胃癌患者癌组织中TK1、B7-H4阳性率均高于癌旁正常组织,STAT1阳性率低于癌旁正常组织(P<0.05)。不同肿瘤大小、分化程度、浸润深度患者癌组织TK1、STAT1、B7-H4阳性率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。癌组织TK1、B7-H4阳性率与早期胃癌肿瘤大小、浸润深度呈正相关,与分化程度呈负相关(P<0.05);STAT1阳性率与早期胃癌肿瘤大小、浸润深度呈负相关,与分化程度呈正相关(P<0.05)。复发/转移患者癌组织TK1阳性率、B7-H4阳性率高于未复发/转移患者,STAT1阳性率低于未复发/转移患者(P<0.05)。在早期胃癌ESD术后复发/转移中癌组织TK1阳性与STAT1阴性、TK1阳性与B7-H4阳性、STAT1阴性与B7-H4阳性呈正向交互作用(P<0.05)。癌组织TK1、STAT1、B7-H4阳性单独预测早期胃癌ESD术后复发/转移的曲线下面积(AUC)分别为0.879、0.702、0.750,联合预测的AUC最大,为0.914,预测敏感度、特异度分别为94.44%、88.42%。结论:早期胃癌患者癌组织中TK1、B7-H4表达明显升高,STAT1表达降低,在预测ESD术后复发/转移方面具有较高预测效能。

关键词：早期胃癌细胞质胸苷激酶信号传导及转录激活因子1 B7-H4 内镜黏膜下剥离术

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STAT1基因突变临床表型及免疫学发病机制研究

STAT1基因突变临床表型及免疫学发病机制研究

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作者：陈学梅重庆医科大学

学位级别：博士

第一部分STAT1基因突变所致原发性免疫缺陷病临床表型及免疫学发病机制研究背景:信号传导及转录激活因子（STAT1）是一种转录因子,可介导不同类型的细胞对干扰素和其他细胞因子和生长因子的反应。STAT1功能获得型突变（STAT1 GOF）可导... 详细信息

第一部分STAT1基因突变所致原发性免疫缺陷病临床表型及免疫学发病机制研究背景:信号传导及转录激活因子（STAT1）是一种转录因子,可介导不同类型的细胞对干扰素和其他细胞因子和生长因子的反应。STAT1功能获得型突变（STAT1 GOF）可导致人类慢性皮肤黏膜白色念珠菌病（CMC）。近年来,随着报道病例的逐渐增多,人们发现STAT1GOF具有超出预期的临床特征。另一种类型的STAT1突变-功能缺失型突变（STAT1 LOF）一般可导致孟德尔遗传易感性分枝杆菌病（MSMD）,但两种类型基因突变的临床表型可部分重叠,其免疫学发病机制不甚清楚。上述两类疾病病例极为罕见,尤其是STAT1 LOF病例,截止目前全球报道不超过20例,利用珍贵的临床资源完善临床表型认识和深入探讨其免疫发病机制,获得来自人类疾病的第一手资料显得十分必要。方法:本研究分析了收治的11例STAT功能获得型突变和5例STAT1功能缺失型突变患儿的临床表型和免疫相关实验室检查。结果:本研究纳入11例STAT1功能获得型突变患者和5例STAT1功能缺失型突变患者,其中有9例为STAT1基因新发突变。本研究发现STAT1 GOF突变的患者具有先天和适应性免疫缺陷,包括T细胞受体多样性受损;初始和效应记忆CD4+T细胞、记忆B细胞、NK细胞数量减少;T细胞IL-17A和IFN-γ产生缺陷。此外,采用原代免疫细胞的实验结果显示,STAT1磷酸化增强不仅是由于STAT1去磷酸化障碍,而且STAT1总表达量明显增加。我们还发现,AD STAT1功能缺失型免疫缺陷不仅会对分枝杆菌易感,还会发生白色念珠菌、法氏诺卡菌和病毒的感染以及先天性多发性畸形。同时我们发现,这些突变损害了IFN-γ介导的STAT1磷酸化、总STAT1蛋白的表达、GAS和ISRE转录活性以及IFN诱导的相关基因表达。结论:本研究首次较为全面描述了中国STAT1功能获得型突变和STAT1功能缺失型突变患者的分子遗传学、临床异质性和潜在的免疫异常。患者感染和免疫表型的多样性提示了STAT1在宿主-病原体相互作用以及免疫中扮演了重要而复杂的角色。第二部分PIK3CD获功能突变对调节性T细胞发育和功能影响的机制研究背景:PIK3CD GOF突变导致的PI3Kδ激活综合征（APDS）的患儿主要临床表现为反复呼吸道感染、非肿瘤性淋巴细胞增生、自身免疫自身炎症性疾病以及淋巴瘤。其免疫学表型主要表现为胸腺输出功能障碍,CD4+T细胞下降,并且T细胞处于一种异常活化和趋于耗竭的状态。T淋巴细胞中的亚群调节性T细胞（Treg）可以抑制免疫细胞的异常活化,维持机体的免疫稳态。有研究表明,PI3K的过度活化可以使下游的Akt和mTOR过度活化,从而影响细胞的分化、增殖、调亡以及代谢。更有文献报道mTOR的过度活化可使Treg细胞的稳定性受损,其稳定性受损主要表现为瞬时或不稳定表达Foxp3,而使效应性T细胞呈现活化表型及产生炎症因子,以及下调CD25和高表达CD127。因此我们推测APDS1患儿罹患自身免疫性疾病与Treg细胞的抑制功能受损有关,但其具体机制目前尚未阐明。方法:本研究纳入并分析了的8例APDS1型患儿的Treg细胞亚群比例和免疫表型。同时根据APDS1患儿的热点突变E1021K（约占全球所报道病例的85%）构建了相应突变的全敲小鼠模型,利用该小鼠模型检测Treg细胞在胸腺发育的情况,在外周淋巴器官中的亚群比例、分化以及抑制功能。最后给小鼠腹腔注射雷帕霉素（Rapamycin）,观察对Treg细胞的分化及功能有无治疗作用。结果:研究发现1)APDS1患儿的Resting Treg与正常对照相比明显下降而Nonsuppressive Treg明显升高;同时与正常对照相比APDS1患儿CD25+Foxp3+的Treg细胞比例明显下降,而CD25-Foxp3+的Treg细胞比例明显升高;2)与APDS1患儿相同,PIK3CD GOF小鼠同样也发生了淋巴细胞的增生,脾脏明显增大;3)PIK3CD GOF小鼠胸腺中CD4SP细胞比例与WT小鼠相比有明显下降,两群Treg的前体细胞CD25+Foxp3-Treg和CD25-Foxp3+Treg的比例也明显下降,发育成熟的CD25+Foxp3+Treg细胞比例也明显下降;4)PIK3CD GOF小鼠中不同浓度的Treg细胞对Conventional T细胞的抑制功能均明显下降;5)与WT小鼠相比PIK3CD GOF小鼠脾脏tTreg细胞比例明显升高,而iTreg细胞比例明显下降,CD4 na（?）ve T细胞体外定向分化为iTreg细胞的能力明显受损;6)PIK3CD GOF突变会导致Treg细胞抑制功能受损,从而使小鼠发生Th1型炎症反应;7)PIK3CD GOF小鼠的Treg细胞表

关键词：信号传导及转录激活因子1 功能获得型功能缺失型固有免疫适应性免疫 PIK3CD 免疫稳态失衡 Treg细胞抑制功能雷帕霉素

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TSA通过激活STAT1信号通路上调肺癌细胞HLA-Ⅰ表达

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现代免疫学 2020年第5期40卷 366-371页

作者：杨瑞王昊王保龙安徽医科大学附属省立医院检验科合肥230001

为探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACI)——曲古抑菌素(trichostatin A,TSA)上调肺癌细胞HLA-Ⅰ表达的作用机制,利用CCK-8试验确定TSA处理A549细胞、H520细胞的最适药物浓度,RT-PCR、Western blotting分别检测TSA处理细胞后HLA-Ⅰ、信号传导及转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1,STAT1)在基因和蛋白水平的表达。为进一步探究TSA上调HLA-I表达的机制,设置加药时间梯度检测TSA作用后磷酸化STAT1(phospho-STAT1,p-STAT1)的表达,同时采用核质分离试验检测TSA处理后STAT1核质的表达变化,最后通过siRNA试验检测干扰STAT1后HLA-Ⅰ的表达变化。结果显示,在A549细胞和H520细胞中,TSA的最适药物浓度是50 nmol/L;通过RT-PCR、Western blotting检测发现,TSA可以上调HLA-Ⅰ表达,p-STAT1的表达增强说明STAT1通路被TSA激活;核质分离试验证明,TSA可以促进STAT1入核;siRNA试验显示,在干扰STAT1后HLA-Ⅰ表达下调。以上结果提示,TSA通过激活STAT1信号通路上调肺癌细胞HLA-Ⅰ表达。

关键词：肺癌曲古抑菌素信号传导及转录激活因子1 人类白细胞抗原Ⅰ类分子

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M1型巨噬细胞相关因子在重度慢性牙周炎患者牙龈组织中的表达及其意义

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吉林大学学报（医学版） 2020年第2期46卷 372-376页

作者：蔡如佳关宁刘乙臻高秀秋王琳源锦州医科大学附属第二医院牙周黏膜科辽宁锦州121000 锦州医科大学附属第一医院脑与脊髓损伤重点实验室辽宁锦州121000

目的:探讨M1型巨噬细胞相关因子诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和信号传导及转录激活因子1(STAT1)在重度慢性牙周炎患者牙龈组织中的表达情况,阐明M1型巨噬细胞在慢性牙周炎发生发展中的可能作用。方法:选择15例重度慢性牙周炎患者的病损牙... 详细信息

目的:探讨M1型巨噬细胞相关因子诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和信号传导及转录激活因子1(STAT1)在重度慢性牙周炎患者牙龈组织中的表达情况,阐明M1型巨噬细胞在慢性牙周炎发生发展中的可能作用。方法:选择15例重度慢性牙周炎患者的病损牙龈组织作为实验组,15例需要拔除第三磨牙患者的健康牙龈组织作为对照组。采用RT-PCR法检测2组患者牙龈组织中iNOS和STAT1 mRNA表达水平,Western blotting法检测2组患者牙龈组织中iNOS和STAT1蛋白表达水平。结果:与对照组比较,实验组患者牙龈组织中iNOS和STAT1 mRNA表达水平明显升高(P<0.01);与对照组比较,实验组患者牙龈组织中iNOS和STAT1蛋白表达水平明显升高(P<0.01)。结论:在重度慢性牙周炎中M1型巨噬细胞介导的免疫应答增强,表明M1型巨噬细胞参与牙周组织的炎症反应和组织损伤。

关键词： M1型巨噬细胞慢性牙周炎诱导型一氧化氮合酶信号传导及转录激活因子1

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SAHA通过激活STAT1信号通路上调非小细胞肺癌HLA-Ⅰ类分子表达

SAHA通过激活STAT1信号通路上调非小细胞肺癌HLA-Ⅰ类分子表达

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作者：杨瑞安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:研究探讨组蛋白去乙酰化酶抑制(histone deacetylase inhibitor,HDACI)-伏立诺他/辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)上调非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)人类白细胞抗原I类分子(human lymphocyte antigen class I,HLA-Ⅰ)表达的作用机制。方法:(1)CCK8实验确定SAHA处理A549、H520细胞的最适药物浓度;(2)q RT-PCR、Western blot、流式细胞术分别检测SAHA处理A549、H520细胞后,HLA-Ⅰ类分子在基因、蛋白及细胞表面的表达情况;(3)Western blot检测加入SAHA后信号传导及转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1,STAT1)的表达情况,设置加药时间梯度并检测相应磷酸化STAT1(Phospho-STAT1,P-STAT1)的表达,同时采用核质分离实验检测经SAHA处理后STAT1在细胞核细胞质中的表达变化;(4)RNA干扰(small interference RNA,si RNA)实验检测下调STAT1后HLA-Ⅰ类分子的表达变化。结果:(1)A549和H520细胞株中,SAHA的最适药物浓度是3umol/L;(2)q RT-PCR结果显示与对照组相比,加入SAHA后HLA-Ⅰ类分子在基因水平表达上调;Western blot结果显示与对照组相比,加入SAHA后HLA-Ⅰ类分子在蛋白水平表达上调;流式细胞术检测发现与对照组相比,加入SAHA后HLA-Ⅰ类分子在细胞表面表达增强,以上结果P<0.05,均有统计学差异。(3)Western blot结果显示SAHA能够上调STAT1表达,同时P-STAT1的表达增强,核质分离实验表明SAHA可以促进STAT1入核;(4)Western blot结果表明与转染对照组si RNA-NC相比,在转染si RNA-STAT1后HLA-Ⅰ类分子表达降低。结论:SAHA通过激活STAT1信号通路上调非小细胞肺癌HLA-Ⅰ类分子表达,提示SAHA可促进NSCLC免疫应答,为NSCLC治疗提供新的方向。

关键词：非小细胞肺癌组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他信号传导及转录激活因子1 人类白细胞抗原Ⅰ类分子

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MiR-146a调控2型固有淋巴细胞（ILC2s）在哮喘中的作用与分子机制研究

MiR-146a调控2型固有淋巴细胞（ILC2s）在哮喘中的作用与分子机制...

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作者：韩曙光南京医科大学

学位级别：博士

第一部分 MiR-146a调控2型固有淋巴细胞(ILC2s)在卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型中作用的研究背景:哮喘是一种复杂且常见的慢性炎症性疾病,由遗传和环境因素共同引起。近年来,过敏性哮喘的患病率急剧上升。在过敏性哮喘中,肺部的主要... 详细信息

第一部分 MiR-146a调控2型固有淋巴细胞(ILC2s)在卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型中作用的研究背景:哮喘是一种复杂且常见的慢性炎症性疾病,由遗传和环境因素共同引起。近年来,过敏性哮喘的患病率急剧上升。在过敏性哮喘中,肺部的主要变化包括,严重的白细胞如嗜酸性粒细胞浸润,气道高反应性(AHR),黏液分泌过多和T辅助细胞2(Th2)类细胞因子的过表达,包括白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13。源自常见淋巴祖细胞的先天性淋巴细胞(ILCs)是淋巴谱系中的一组先天免疫细胞。第2组ILCs(ILC2s,也称为天然辅助细胞)因其在哮喘发病机制中的重要作用而受到重视。在用Th2极化细胞因子例如IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)刺激后,成熟的ILC2s可以产生Th2型细胞因子参与过敏性哮喘的进展。Micro RNA(mi RNA或mi R)是18-22nt非编码RNA的亚型,其在细胞增殖、分化和凋亡中起重要的调控作用。已经发现多种mi RNA与过敏性哮喘的发生和发展有关。以前的研究发现,哮喘中的Micro RNA-146a(miR-146a)表达抑制细胞增殖并促进支气管平滑肌细胞(BSMCs)的凋亡。此外,最近的研究表明miR-146a的表达水平在哮喘患儿的血浆中显著增加。然而,目前关于miR-146a哮喘致病机制的研究仍然局限于体外细胞水平,其在体内的作用仍需进一步阐明。因此,本部分的研究旨在探索miR-146a对卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型的影响。方法:本部分的研究使用无特定病原体的雌性BALB/c小鼠(6-8周龄;18-20g)。实验分为以下组:正常对照组(PBS),OVA处理组,miR-146a过表达组,DEX处理组,抗IL-17RB-ctrl组,抗IL-17RB-OVA处理组,抗IL-17RB-146a处理组,抗ST2-ctrl处理组,抗ST2-OVA处理组和抗ST2-146a处理组。为了确定miR-146a对气道炎症的影响,我们采用流式细胞术测量支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞(嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的浸润情况。通过酶联免疫吸附试验测定血清中OVA特异性免疫球蛋白E(Ig E)和BALF中Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的水平。为了监测气道情况,我们使用全身体积描记器测量Penh值(基线%)。我们检测了ILC2的细胞组分,其定义为经典的谱系Marker阴性以及ICOS表达阳性(ICOS+lineage-)。由于已知ILC2可被IL-25和IL-33激活,因此后续的过敏性炎症的实验我们采用针对IL-17RB(IL-25特异性亚基的受体)或IL17RBx ST2(IL-25和IL-33受体)的抗体处理小鼠以阻断各相应的信号传导途径。结果:在OVA诱导的哮喘小鼠中,miR-146a显著抑制BALF中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的浸润,并降低OVA特异性Ig E和T辅助细胞2(Th2)型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的水平。此外,miR-146a显著减轻Penh值,使之增幅降至接近阳性对照DEX组的程度。miR-146a抑制OVA诱导的气道高反应性(AHR)和2型固有淋巴样细胞(ILC2s)反应。在OVA诱导的过敏小鼠模型中发现IL-5和IL-13产生显着增加。然而,当miR-146a共处理时,我们发现肺ILC2产生的IL-5和IL-13显著降低,表明miR-146a可能抑制ILC2的活化。此外,miR-146a的作用可能依赖于IL-33信号的激活。结论:总之,本研究揭示,miR-146a共处理能够抑制OVA诱导的小鼠哮喘模型中的过敏性气道反应。我们的研究结果表明,miR-146a通过减少炎症细胞向肺组织的浸润和抑制OVA特异性Ig E和Th2型细胞因子的表达,显著减弱AHR和过敏性气道炎症,miR-146a的这一作用可能与其阻断IL-33信号传导的能力有关。因此,本部分研究中观察到miR-146a抑制OVA诱导的哮喘小鼠模型过敏反应的能力有望促进进一步研究更具体的分子机制,并可能为治疗人类过敏性疾病提供新的途径。我们的研究结果表明,miR-146a可作为哮喘抗炎治疗具有吸引力的候选治疗手段,有待进一步的临床前研究。第二部分 MiR-146a调控2型固有淋巴细胞(ILC2s)在哮喘中的分子机制研究背景:哮喘是一种由2型辅助T细胞驱动的慢性炎症,其免疫应答结果表现为气道过度收缩、气流受限、炎症和黏液分泌,严重时可危及生命。2型固有淋巴细胞(ILC2s)在过敏性哮喘的发病中起着非常重要的作用。然而,许多研究发现,在重度哮喘患者的气道和支气管肺泡灌洗液中发现了IFN-γ或IL-17A信号通路参与的中性粒细胞聚集的表型。mi

关键词：气道高反应性(AHR) MicroRNA146a(miR-146a) T辅助细胞2(Th2)型细胞因子 2型固有淋巴细胞(ILC2s) 白细胞介素(IL)-33 过敏性哮喘 miR-146a 2型固有淋巴细胞白介素-33 白细胞介素-1受体相关激酶1 肿瘤坏死因子受体相关因子6 信号传导及转录激活因子1

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叉头转录因子O1对糖尿病肾小管上皮细胞凋亡及间质纤维化的影响

叉头转录因子O1对糖尿病肾小管上皮细胞凋亡及间质纤维化的影响

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作者：黄凤娟郑州大学

学位级别：博士

糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，也是引起慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)和终末期肾功能衰竭及死亡的主要原因。其中，肾脏纤维化是包括DKD在内等多种CKD进展的最终... 详细信息

糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，也是引起慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)和终末期肾功能衰竭及死亡的主要原因。其中，肾脏纤维化是包括DKD在内等多种CKD进展的最终结局，其发生发展是由多因素参与调控的复杂病理过程。研究表明，DKD预后不仅与肾小球损伤有关，更与肾小管间质纤维化(Tubulointerstitial fibrosis, TIF)严重程度密切相关，既往研究主要集中在肾小球，但肾小管上皮细胞所起的作用日益受到国内外学者重视。因此，探讨TIF损伤机制，抑制肾小管间质损伤发展，对缓解DKD有着重要意义。　　研究发现，叉头转录因子O1(Forkhead transcription factor O1, FoxO1)在调控氧化应激、增殖、凋亡、调节蛋白分泌和分化等多种病理生理过程中发挥重要作用，其转录活性下降与DKD发生发展密切相关。本课题组近年来研究表明，采用慢病毒靶向注射诱导小鼠肾脏过表达FoxO1，可以延缓DKD足细胞凋亡和上皮间质转分化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT);同时还可以抑制系膜细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)过度堆积，减少I型胶原蛋白(Type I collagen, Col I)、纤维连接蛋白(Fibronectin, FN)等表达。随着FoxO1功能的不断明确，其已成为治疗很多疾病的治疗靶点。但是，目前国内外尚且缺乏FoxO1与糖尿病肾小管损伤相关性的研究。　　STAT1是信号传导和转录激活因子(Signal transduction and activator of transcription, STAT)家族重要成员之一，在介导细胞因子信号传导过程中起着关键作用。STAT1主要存在于细胞浆中，胞外各种刺激因素可使STAT1末端转录激活区保守的酪氨酸残基磷酸化并激活，活化的STAT1可形成同二聚体或异二聚体，移位到细胞核内结合启动子区的相关序列或与其他转录共同活化子协同工作，发挥信号转导和转录调控作用，导致相关基因转录增加，参与调控细胞的生长、分化与凋亡。近年来大量研究显示，STAT1信号通路异常激活可介导巨噬细胞、肌成纤维细胞和肾小管上皮细胞的病理性活化，与DKD发生发展及TIF进程密切相关。另外，转化生长因子β1(Transforminggrowthfactorβ1,TGFβ1)具有广泛的生物学效应，在细胞增殖、分化及凋亡等方面发挥重要调节作用，可以刺激ECM分泌增多，降解减少，这种平衡失调广泛参与多种疾病，尤其是脏器纤维化的发生发展。　　因此我们推测，FoxO1可能通过调节STAT1信号通路从而影响糖尿病肾小管EMT、凋亡及TIF。为此，本研究在检测糖尿病患者肾活检标本的同时，体外采用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建3aFoxO1敲入或FoxO1沉默肾小管上皮细胞系，体内采用受精卵显微注射法构建肾脏特异性Pax2-3aFoxO1过表达糖尿病小鼠模型，即通过体内外研究进一步探讨糖尿病肾小管上皮细胞凋亡及TIF发病机制，为DKD早期治疗提供了新的靶点。　　第一部分FoxO1/STAT1在糖尿病肾病组织中的表达及临床意义　　目的：　　观察FoxO1和STAT1在糖尿病肾病患者肾组织样本中的表达分布，及其与糖尿病肾小管上皮细胞凋亡及TIF病理过程是否相关。　　方法：　　1.收集DKD患者肾脏组织标本5例，并以癌旁肾脏组织5例作为正常对照组(Normal control, NC)。常规行肾脏组织病理学染色检查，观察DKD肾小管形态及间质纤维化程度;另行透射电镜检测肾脏超微结构变化。　　2.免疫组织化学染色、蛋白免疫印迹法和实时荧光定量PCR分别检测FoxO1、p-FoxO1、STAT1、p-STAT1、ColI、FN蛋白和mRNA表达水平。　　3.采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹法检测Bcl2及Bax表达变化，同时利用TUNEL分析检测DKD患者肾小管上皮细胞凋亡情况。　　结果：　　1.苏木精-伊红染色(HE)和过碘酸雪夫染色(PAS)结果显示，与NC组比较，DKD肾小管基底膜厚薄不均，肾小管细胞外基质堆积明显增多;天狼猩红染色(PSR)和马松染色(Masson)证实DKD肾小管间质胶原纤维增多(P＜0.05);透射电镜显示DKD肾近曲小管微绒毛减少，间质纤维束增多，肾小管基底膜增厚。　　2.免疫组织化学染色和蛋白免疫印迹分析结果显示，DKD患者p-FoxO1、STAT1、p-STAT1、ColI及FN蛋白表达水平明显升高(P＜0.05)，总FoxO1表达水平没有变化(P＞0.05);实时荧光定量PCR

关键词：糖尿病肾病间质纤维化叉头转录因子O1 肾小管上皮细胞信号传导及转录激活因子1

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STAT1在HBV对IFN-α产生耐药中的作用

STAT1在HBV对IFN-α产生耐药中的作用

引用

作者：汤波安徽医科大学

学位级别：硕士

乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,它可以导致慢性乙型肝炎,严重危害人类健康。干扰素(IFN)类和核苷酸类被广泛运用于临床。然而,慢性乙型肝炎的治疗是一个长期过程,在用IFN-α治疗时,随着时间的延长和用药次数的增加,HBV对IFN-α的敏感... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,它可以导致慢性乙型肝炎,严重危害人类健康。干扰素(IFN)类和核苷酸类被广泛运用于临床。然而,慢性乙型肝炎的治疗是一个长期过程,在用IFN-α治疗时,随着时间的延长和用药次数的增加,HBV对IFN-α的敏感性会下降,使得IFN-α抗HBV作用减弱。大量临床研究也发现,乙型肝炎患者在长期运用IFN-α治疗时,很容易导致耐药性的出现,这为乙型肝炎的治疗带来了巨大的挑战。IFN-α主要通过JAK-STAT信号通路发挥抗病毒作用,而信号传导及转录激活因子1(STAT1)在这个通路中发挥重要作用。研究表明,STAT1的表达及其修饰影响IFN-α抗HBV活性。因此,研究STAT1的变化及其相关蛋白和基因的表达情况,对于研究IFN-α治疗HBV有着重要意义。Hep G2.2.15细胞是抗HBV新药开发的一个良好的体外研究工具,它能够在体外进行无性繁殖,并能长期稳定分泌HBs Ag,、HBe Ag和Dane颗粒,是体外筛选抗HBV药物的良好模型。本课题组通过小剂量IFNα-2b(50 IU/ml)长期(6个月)不断刺激Hep G2.2.15细胞,建立耐IFNα-2b的Hep G2.2.15细胞模型。耐药细胞株对IFNα-2b敏感性降低,对HBs Ag、HBe Ag、HBV DNA的抑制作用明显减弱。本课题组设计实验探究Hep G2.2.15细胞、Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞JAK-STAT信号通路中STAT1与耐药的关系及可能的作用机制。目的通过小剂量IFNα-2b(50 IU/ml)长期(6个月)不断刺激HepG2.2.15细胞,建立耐IFNα-2b的Hep G2.2.15细胞模型——Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞,探究Hep G2.2.15细胞,Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞JAK-STAT信号通路中STAT1与耐药的关系及可能的作用机制。方法1.实验采用Western blot法分别检测不同浓度(0,250,500,1 000 IU/ml)IFNα-2b作用72 h,对照组细胞、3个月刺激组细胞以及6个月刺激组细胞p-STAT1、STAT1蛋白表达情况,并探讨p-STAT1/STAT1的差异。2.以Hep G2.2.15细胞为对照组细胞,Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞为模型组细胞,对照组细胞和模型组细胞相同数目下培养24 h,收集细胞上清液,采用ELISA法检测其HBs Ag、HBe Ag的量,PCR-荧光探针法检测HBV DNA量。探讨Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞HBs Ag、HBe Ag、HBV DNA的表达量变化。3.以Hep G2.2.15细胞为对照组细胞,Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞为模型组细胞,对照组细胞和模型组细胞相同数目下分别给予0,IFNα-2b(1 000 IU/ml)作用24 h,分别和不给药组比较,采用ELISA法检测其HBs Ag、HBe Ag的量;采用PCR-荧光探针法检测HBV DNA的量;采用Western-blot检测STAT1、p-STAT1、OAS1蛋白表达情况,采用q RT-PCR检测法检测STAT1、OAS1、USP18的m RNA表达情况。探讨IFNα-2b对Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞抗HBV活性变化。4.以Hep G2.2.15细胞为对照组细胞,Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞为模型组细胞,对照组细胞和模型组细胞相同数目下分别给予0,IFNα-2b(1 000 IU/ml),IFNα-2b(1 000 IU/ml)+JAK抑制剂(1μM),IFNα-2b(1 000 IU/ml)+TSA(30 nmol/ml),IFNα-2b(1 000 IU/ml)+JAK抑制剂(1μM)+TSA(30 nmol/ml)24 h,采用ELISA法检测其HBs Ag、HBe Ag的量;采用PCR-荧光探针法检测HBV DNA的量,采用Western-blot检测p-STAT1、STAT1、OAS1蛋白表达情况,采用q RT-PCR检测法检测STAT1、OAS1、USP18的m RNA表达。通过JAK抑制剂、HDACi影响JAK-STAT通路中STAT1的磷酸化和乙酰化水平,观察IFNα-2b抗HBV活性变化。探讨JAK抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)对Hep G2.2.15/IFNα-2b细胞IFNα-2b抗HBV活性的影响。结果1.小剂量IFNα-2b(50 IU/ml)刺激6个月的细胞在给予不同浓度的IFNα-2b后,和对照组细胞比较,STAT1蛋白表达上调,p-STAT1蛋白表达下调,且p-STAT1/STAT1下降明显。2.模型组细胞分泌HBs

关键词：乙型肝炎病毒 IFN-α 耐药信号传导及转录激活因子1

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