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辛伐他汀对大鼠BMSCs成骨诱导Wnt信号传导通路相关因子mRNA表达的影响

中国修复重建外科杂志 2009年第11期23卷 1371-1375页

作者：张磊张柳田发明韩大成牛军强刘晓宁华北煤炭医学院附属医院骨科河北唐山063000

目的探讨辛伐他汀(simvastatin,SIM)对大鼠BMSCs成骨分化过程中Wnt信号传导通路相关因子mRNA表达的影响,研究SIM促进BMSCs成骨分化的作用机制。方法取6周龄雌性SD大鼠双侧股骨、胫骨骨髓细胞,全骨髓培养法进行原代和传代培养。取第2代... 详细信息

目的探讨辛伐他汀(simvastatin,SIM)对大鼠BMSCs成骨分化过程中Wnt信号传导通路相关因子mRNA表达的影响,研究SIM促进BMSCs成骨分化的作用机制。方法取6周龄雌性SD大鼠双侧股骨、胫骨骨髓细胞,全骨髓培养法进行原代和传代培养。取第2代细胞换用成骨诱导培养基培养,并将细胞分为2组,实验组加入1×10-7mol/LSIM,对照组加入等量无水乙醇和PBS。诱导培养7d倒置相差显微镜观察两组细胞形态,并行ALP染色观察;培养28d行vonKossa染色观察ECM矿化;培养7、14d采用实时定量PCR检测Wnt信号传导通路相关因子Axin2、β-catenin、骨钙素(osteocalcin,OC)、frizzled-2、Lef-1、Wnt5amRNA的表达。结果诱导培养7d倒置相差显微镜观察显示,实验组以多边形和三角形细胞居多;对照组细胞多呈长梭形,少数为小圆形或三角形。诱导培养7dALP染色观察显示,实验组细胞质中出现蓝染的ALP,阳性染色细胞和区域明显多于对照组;培养28dvonKossa染色观察显示,两组细胞均可见点状及片状钙沉积,与对照组相比,实验组钙沉积明显增多。实时定量PCR检测显示,诱导培养7d,实验组Axin2mRNA表达水平显著低于对照组,frizzled-2、Lef-lmRNA表达水平显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);其余各因子mRNA表达两组差异无统计学意义(P>0.05);培养14d,实验组除β-catenin外,其余各因子mRNA表达水平均显著高于对照组(P<0.05)。结论SIM可促进BMSCs向成骨细胞分化,并伴Wnt信号途径相关因子mRNA表达水平的改变。

关键词： BMSCs 成骨诱导分化 Wnt 信号传导通路辛伐他汀大鼠

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已上市和部分正在Ⅲ期临床开发中的多靶点激酶抑制剂抑酶谱及信号传导通路分析

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药学学报 2009年第3期44卷 242-257页

作者：吴文卢骋陈思宇余聂芳中南大学药学院分子设计与药物发现研究所湖南长沙410013

细胞的信号传导在细胞的代谢、分化以及死亡的过程中起着重要的作用。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关。以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤治疗现已成为肿瘤研究中十分活跃的领域。目前作为抗癌药物已经上市及正在临床开发中的激酶抑... 详细信息

细胞的信号传导在细胞的代谢、分化以及死亡的过程中起着重要的作用。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关。以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤治疗现已成为肿瘤研究中十分活跃的领域。目前作为抗癌药物已经上市及正在临床开发中的激酶抑制剂多数为多靶点抑制剂。多靶点激酶抑制剂能够同时抑制多个细胞信号转导通路,从而使得肿瘤细胞在多个方面受到抑制。多靶点激酶抑制剂在疗效和控制耐受性方面具有一定的优势。本文对已经上市及部分正在III期临床开发中的多靶点激酶抑制剂的抑酶谱及其信号传导通路进行综述分析。

关键词：肿瘤多靶点激酶抑制剂信号传导通路抗肿瘤药物

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信号传导通路基因突变对CBF-AML患者首次诱导缓解的影响及临床特征分析

信号传导通路基因突变对CBF-AML患者首次诱导缓解的影响及临床特...

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作者：范丽芳山西医科大学

学位级别：硕士

目的:研究核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）患者中除RUNX1-RUNX1T1和CBFβ-MYH11融合基因以外,其他基因突变对1个疗程诱导化疗达首次完全缓解（CR1）的影响。方法:1、初发CBF-AML患者的34种基因突变分析收集初发CBF-AML患者... 详细信息

目的:研究核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）患者中除RUNX1-RUNX1T1和CBFβ-MYH11融合基因以外,其他基因突变对1个疗程诱导化疗达首次完全缓解（CR1）的影响。方法:1、初发CBF-AML患者的34种基因突变分析收集初发CBF-AML患者的骨髓或外周血标本,提取DNA,通过二代测序检测34种常见血液肿瘤基因突变情况。2、初发CBF-AML患者1个疗程诱导化疗CR1率的影响因素分析以查阅病历和电话随访的形式进行随访,第1次完全缓解为CR1,CR1至第1次复发或死亡的时间段为无复发生存（RFS）,复发后经1个疗程挽救化疗达完全缓解为CR2,疾病确诊至死亡或随访截止的时间段为总体生存（OS）时间。查阅病例获知CBF-AML患者各自的化疗方案,比较CBF-AML患者在化疗用药方案上有无组间差别。分别对经1个疗程诱导化疗达CR1组与未达CR1组患者的各项指标及突变进行统计学比较分析。结合其临床特征,分析相关基因突变对1个疗程诱导化疗CR1率的影响。结果:1、43例患者初发时骨髓或外周血DNA均进行了二代测序（NGS）检测34种基因,其中16种基因存在突变,KIT基因突变率最高（48.8%）,其次为NRAS（16.3%）,ASXL1（16.3%）,TET2（11.6%）,CSF3R（9.3%）,FLT3（9.3%）,KRAS（7.0%）。JAK2、CALR、ETV6、RUNX1、GATA2、SH2B3、ZRSR2、CBL及BCOR各检出1例（均为2.3%）。根据功能不同进行分类后基因突变检出率依次为:信号传导通路基因（KIT、FLT3、CSF3R、KRAS、NRAS、JAK2、CALR、SH2B3、CBL）突变发生频率最高,为72.1%（31/43）;表观遗传修饰基因突变频率为30.2%（13/43,包括ASXL1、TET2、BCOR）;转录调节基因突变频率为7.0%（3/43,包括ETV6、RUNX1、GATA2）;剪接因子相关基因为2.3%（1/43,包括ZRSR2）。2、经1个疗程诱导化疗CR1率为74.4%。初诊时WT1低表达（WT1表达量的临界值选取中位值788.9）患者经1个疗程诱导化疗更易获得CR1（P=0.032）,且1个疗程获CR1组患者的RFS显著长于未获CR1组患者[7.6（2.2-44.1）对5.8（1-19.4）,（P=0.048）]。信号传导通路基因突变组的1个疗程诱导治疗CR1率明显低于非信号传导通路基因突变组（64.5%对100%,P=0.045）,但血清羟丁酸脱氢酶（HBDH）水平显著高于非突变组[418（154-2702）对246（110-1068）,P=0.032],两组CD56表达情况总体无差异（P=0.053）,仅限于≥20%表达与不表达间存在差异（P=0.048）。结论:存在信号传导通路基因突变的CBF-AML患者经1个疗程诱导化疗不易获得CR1且初发时常伴较高的HBDH水平和CD56≥20%表达;相较于1疗程未达CR1组患者,达CR1组患者在初发时常伴较低的WT1表达量,RFS更长。

关键词：核心结合因子相关急性髓系白血病信号传导通路基因突变 CR1

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Anti-IgM诱导人B淋巴瘤Daudi细胞凋亡的信号传导通路

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中华微生物学和免疫学杂志 2001年第4期21卷 409-412页

作者：张帆朱红霞刘爽孙宗棠徐宁志中国医学科学院肿瘤研究所细胞生物与分子生物室北京100021 中国医学科学院肿瘤研究所分子免疫室北京100021

目的　研究B细胞抗原受体 (BCR)介导的细胞凋亡 ,探索其可能的信号传导通路 ,阐明B细胞凋亡的分子机制。方法　3H掺入法检测细胞生长 ,应用FACS方法分析细胞周期和细胞凋亡。Westernblot检测anti IgM刺激引起Daudi细胞信号分子的变化。... 详细信息

目的　研究B细胞抗原受体 (BCR)介导的细胞凋亡 ,探索其可能的信号传导通路 ,阐明B细胞凋亡的分子机制。方法　3H掺入法检测细胞生长 ,应用FACS方法分析细胞周期和细胞凋亡。Westernblot检测anti IgM刺激引起Daudi细胞信号分子的变化。结果　anti IgM可导致人B淋巴瘤Daudi细胞发生凋亡。细胞凋亡的数量与anti IgM浓度呈正相关。Westernblot结果显示 ,anti IgM刺激引起Daudi细胞内酪氨酸蛋白分子磷酸化水平的变化速度与浓度相关 ;但随时间的延长 ,变化状况趋于稳定 ;在 48～ 72h ,许多被激活的、呈现磷酸化的酪氨酸蛋白分子又回复到低磷酸化或去磷酸化的静止状态。另外 ,虽然JNK1和ERK2蛋白水平未发生明显改变 ,但JNK/SAPK的重要下游分子之一 ,c Jun的蛋白表达水平及其 6 3和 73位点的丝氨酸磷酸化水平立即升高并维持在高水平状态。结论　anti IgM刺激激活JNK/SAPK ,JNK/SAPK通路可能参与了anti

关键词： B淋巴瘤 Daudi 细胞凋亡信号传导通路 Anti-IgM

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干扰素信号传导通路与其基因组多态性网络模型的建立

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遗传 2008年第6期30卷 788-794页

作者：崔建军田庚善田地曾争北京大学第一医院感染疾病科北京100034

通过检索Pubmed、Embase数据库,整合文献资料,运用Teranode Design Suite(TDS)生物软件,建立干扰素(IFN)发挥生物学作用的信号传导通路。应用SNP Trawler软件搜索通路中相关基因的SNP信息,并以属性形式在通路模型中给以显示。结果构建... 详细信息

通过检索Pubmed、Embase数据库,整合文献资料,运用Teranode Design Suite(TDS)生物软件,建立干扰素(IFN)发挥生物学作用的信号传导通路。应用SNP Trawler软件搜索通路中相关基因的SNP信息,并以属性形式在通路模型中给以显示。结果构建了融合基因的遗传信息尤其是SNP相关信息的IFN发挥生物学作用的信号传导通路的网络模型,此模型共包含JAK-STAT,MAPK-p38和PI3K3条主要传导通路,干扰素通过不同的信号传导通路发挥不同的生物活性,其中Ⅰ型干扰素通过这3条通路发挥抗病毒、抗细胞增殖及免疫调节等重要作用,而Ⅱ型干扰素则通过JAK-STAT和MAPK-p38路径发挥生物学作用,Ⅲ型干扰素则仅通过PI3K通路发挥生物学作用;这3条传导通路包含98个基因和19693个SNPs,组成了复杂的基因间相互作用网络。此通路模型的成功建立,一方面为研究SNP对IFN生物学作用的影响而预测IFN疗效提供理论基础,另一方面为实现个体化诊疗、发现新的药物作用靶点及开发新的药物奠定基础。

关键词：干扰素信号传导通路基因多态性模型

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PI3K/Akt/mTOR的信号传导通路在恶性肿瘤中的研究进展

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中华病理学杂志 2005年第10期34卷 674-676页

作者：于宝华周晓燕复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学附属肿瘤医院病理科上海200032

真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答,激活细胞内不同信号传导通路,其中PI3K/Akt/mTOR是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一.随着研究的不断深入,该通路在多种常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、前列... 详细信息

真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答,激活细胞内不同信号传导通路,其中PI3K/Akt/mTOR是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一.随着研究的不断深入,该通路在多种常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌及淋巴瘤等的发生发展中凸现出日益重要的作用,并为肿瘤的治疗提供了新的靶点。

关键词：信号传导通路恶性肿瘤 mTOR PI3K Akt 生长因子受体真核生物细胞因子细胞凋亡细胞增殖

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基因芯片检测与苯中毒相关的信号传导通路中基因的差异表达

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中华劳动卫生职业病杂志 2005年第4期23卷 252-255页

作者：王红毕勇毅陶宁汪春红赵职卫夏颖武汉大学医学院公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系武汉430071

目的检测苯中毒信号转导相关基因的表达,探讨苯引起的血液系统损害的发病机理。方法应用含4265条信号转导基因的cDNA芯片检测7例苯中毒患者和7例无苯接触的正常人的外周血白细胞基因表达谱,观察其在基因表达谱上的差异。进行了基因表达... 详细信息

目的检测苯中毒信号转导相关基因的表达,探讨苯引起的血液系统损害的发病机理。方法应用含4265条信号转导基因的cDNA芯片检测7例苯中毒患者和7例无苯接触的正常人的外周血白细胞基因表达谱,观察其在基因表达谱上的差异。进行了基因表达谱聚类分析。结果在4265条基因中,存在明显差异表达的基因176条。至少在六张芯片结果中有显著性表达上调的基因35个,主要包括有PTPRC、STAT4、IFITM1等。至少在5张芯片结果中有显著性表达下调的基因45个,主要包括有ARHB、PPP3CB、CDC37等。结论微矩阵基因芯片在检测苯中毒信号转导相关基因的改变时,具有快速、高通量、高灵敏度等特点,细胞信号转导的障碍在苯中毒发病中起一定的作用。

关键词：基因芯片检测苯中毒信号传导通路基因差异表达

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Smad4蛋白与蛋白激酶在非小细胞肺癌信号传导通路中的作用

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中华肿瘤杂志 2006年第10期28卷 741-745页

作者：童向东刘宏旭赵惠儒许世广李玉韩立波张林中国医科大学附属第一医院胸外科沈阳110001

目的探讨Smad4在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达,研究其与有丝分裂激活的蛋白激酶(MAPK)各亚族的关系和临床意义。方法应用Western印迹分析和RT-PCR方法,检测42例手术切除的肺癌标本和正常肺组织中Smad4的表达;应用免疫组化法,检测71例肺... 详细信息

目的探讨Smad4在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达,研究其与有丝分裂激活的蛋白激酶(MAPK)各亚族的关系和临床意义。方法应用Western印迹分析和RT-PCR方法,检测42例手术切除的肺癌标本和正常肺组织中Smad4的表达;应用免疫组化法,检测71例肺癌蜡块标本中Smad4和MAPK的亚族p38、ERK1、JNK1的表达。对各因子进行生存分析,判断对NSCLC预后的影响。结果在肺癌组织中,Smad4蛋白和mRNA的表达均低于正常组织(P<0．05);p38、ERK1和Smad4的表达与病理分期有关(P=0．000;P=0．000;P=0．005);JNK1的表达与肿瘤位置(P= 0．028)和病理分期(P=0．000)有关;Smad4和p38(P=0．000)明显相关。单因素分析显示,Smad4 (P=0．0001)、p38(P=0．0000)、JNK1(P=0．0208)、肿瘤分化(P=0．0059)和病理分期(P=0．0000)与预后相关。多因素分析显示,Smad4(P=0．019)、p38(P=0．044)、肿瘤分化(P=0．003)和病理分期(P=0．020)与预后明显相关。p38阴性而Smad4阳性的肺癌患者预后较好(P=0．000)。结论Smad4的表达在NSCLC的发生发展中可能起重要意义。在NSCLC中,ras-MAPK信号通路、转换生长因子β(TGF-β)／Smad4信号通路的主要蛋白密切相关,p38和ERK1抑制Smad4的表达。Smad4和p38可用于判断NSCLC的预后。

关键词： Smad4 MAPK 非小细胞肺癌信号传导通路

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内毒素诱导的TLR4-MD2信号传导通路

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中国药理学通报 2002年第2期18卷 121-125页

作者：李永旺麻莉等第三军医大学新桥医院全军呼吸研究所，重庆400037

最近研究显示Toll样受体 4 (TLR4 )及其附属蛋白MD2介导内毒素 (LPS)信号 :LPS首先与LPS结合蛋白(LBP)结合 ,再传递给CD14分子 ,形成LPS/LBP/CD14复合物。该复合物与TLR4 MD2相互作用 ,激活胞内的几种信号通路 ,包括NF κB通路和 3种... 详细信息

最近研究显示Toll样受体 4 (TLR4 )及其附属蛋白MD2介导内毒素 (LPS)信号 :LPS首先与LPS结合蛋白(LBP)结合 ,再传递给CD14分子 ,形成LPS/LBP/CD14复合物。该复合物与TLR4 MD2相互作用 ,激活胞内的几种信号通路 ,包括NF κB通路和 3种丝裂原活化蛋白激酶通路〔胞外信号调节激酶 (ERK)、c jun氨基末端激酶 (JNK)和p38〕 ,最后导致NF κB和AP 1(c fos/c jun)活化 ,诱导炎性细胞因子表达。

关键词：内毒素诱导 TLR4-MD2 信号传导通路脂多糖信号传递炎症

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中草药与汉防己甲素对大鼠矽肺转化生长因子-β_1信号传导通路的影响

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中华劳动卫生职业病杂志 2007年第6期25卷 336-340页

作者：张华楠辛洪涛张维东徐少华张焱贾青山东大学山东省立医院呼吸内科济南250021 山东省医学科学院基础研究院病理科山东大学第二附属医院呼吸内科

目的探讨芪丹颗粒剂与汉防己甲素治疗大鼠矽肺纤维化的疗效及其对转化生长因子β_1(TGF-β_1)信号传导通路的影响。方法将40只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、芪丹颗粒剂治疗组(芪丹组)、汉防己甲素治疗组(汉甲组),每组各10只... 详细信息

目的探讨芪丹颗粒剂与汉防己甲素治疗大鼠矽肺纤维化的疗效及其对转化生长因子β_1(TGF-β_1)信号传导通路的影响。方法将40只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、芪丹颗粒剂治疗组(芪丹组)、汉防己甲素治疗组(汉甲组),每组各10只。对照组给予生理盐水(1 ml)气管注入,其余各组采用气管注入染尘(50 mg/只)造模。芪丹组和汉甲组分别从造模后第30天灌注芪丹颗粒剂(3125 mg/kg)和汉防己甲素(22 mg/kg),其余各组灌注等体积生理盐水,汉甲组每周给药6 d,共给药3个月,其余各组每周给药7 d,给药4个月;5个月后处死全部大鼠,计算大鼠肺系数;用碱水解法测定羟脯氨酸含量,用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定肺泡灌洗液中TGF-β_1蛋白的表达,用免疫组化(SABC法)方法测定肺组织中TGF-β_1、转录因子Smad3、转录因子Smad7蛋白表达;观察肺组织及肾脏病理改变。结果模型组肺组织主要以Ⅲ-Ⅳ级矽结节为主,芪丹组及汉甲组肺组织主要以Ⅱ级矽结节为主;芪丹组、汉甲组的肺系数、羟脯氨酸含量、支气管肺泡灌洗液及肺组织中TGF-β_1和肺组织中转录因子Smad3的蛋白表达均低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05);芪丹组、汉甲组肺组织中转录因子Smad7的蛋白表达(169.5±4.88)、(169.55±4.73)均高于模型组,差异有统计学意义(P<0.05);汉甲组大鼠出现肾损伤的病理改变。结论芪丹颗粒剂与汉防己甲素均可促进转录因子Smad7蛋白表达,抑制转录因子Smad3蛋白和TGF-β_1蛋白表达,抑制矽肺纤维化的进展,芪丹颗粒剂无肾毒性。

关键词： Wistar大鼠汉防己甲素信号传导通路矽肺纤维化转化生长因子-β1 酶联免疫吸附测定法支气管肺泡灌洗液 Smad3蛋白

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