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第五届国际暨全国肝衰竭与人工肝学术会议

作者：卢明芹许烂漫黄瑜陈永平李骥王晓东温州医学院附属第一医院

目的建立内毒素耐受(endotoxin tolerance,ET)大鼠模型,探讨ET状态对大鼠肝脏Janus激酶/信号转导和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号转导及对急性肝功能衰竭发生的影响。方法雄性SD大鼠,分为正常对照组、急性肝功能衰竭模型组(ALF组)和内毒素耐受组(ET组)。ET组及ALF组先分别以0.1mg/kg脂多糖(LPS)和0.9%Nacl溶液腹腔注射,每日1次,连续5次,于第6天同时腹腔注射D-氨基半乳糖(D-GalN)800 mg/kg和LPS8μg/只,分别在注射D-GalN/LPS前(0 h)和注射后2、6、12、24和48h 6个时间点留取大鼠血及肝脏标本。RT-PCR法检测大鼠肝组织中STAT3和SOCS3 mRNA表达;ELISA法测定血清TNF-α、IL-6水平。数据分析采用t检验。结果ET组大鼠肝组织病理改变明显轻于ALF组,其血清TNF-α、IL-6水平虽仍高于正常对照组,但却明显低于ALF组(TNF-α:6 h组t值为2.670,P<0.05,12、24和48 h组t值分别为3.604、6.426、3.274,P值均<0.01;IL-6:6 h组t值为2.333,P<0.05,12、24和48 h组t值分别为4.266、8.063、4.177,P值均<0.01),ALF组大鼠肝组织STAT3和SOCS3 mRNA表达均明显上调,ET组STAT3 mRNA的表达较模型组明显下降,但SOCS3 mRNA出现过表达现象。结论ET组大鼠出现STAT3的抑制及SOCS3的一过性高表达,使TNF-α、IL-6释放减少,减轻肝损伤,提示JAK/STAT途径可能在内毒素耐受的形成机制中发挥重要作用。

关键词：内毒素耐受急性肝功能衰竭 ALF Janus 模型组信号转导和转录激活子信号转导通路半乳糖大鼠肝脏

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内毒素耐受对D-胺基半乳糖/脂多糖诱导大鼠肝脏Janus激酶/信号转导和转录激活子信号转导通路的影响

内毒素耐受对D-胺基半乳糖/脂多糖诱导大鼠肝脏Janus激酶/信号转...

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2009香港-北京-杭州内科论坛暨2009年浙江省内科学学术年会

作者：卢明芹许烂漫黄瑜陈永平李骥王晓东温州医学院附属第一医院

关键词：内毒素耐受 ALF 急性肝功能衰竭 Janus 信号转导和转录激活子信号转导通路半乳糖大鼠肝脏

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信号转导子和转录激活子-1对脓毒症大鼠肺损伤的影响

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中华急诊医学杂志 2007年第8期16卷 807-810页

作者：王松柏翟秀珍刘俊堂 075000 张家口解放军251医院麻醉科北方医学院第一附属医院神经内科

目的探讨信号转导和转录激活子-1(signal transducer and activator of transcription-1,STAT-1)活化与脓毒症大鼠肺组织和血浆白介素-6(IL-6)表达及组织炎症反应的关系.方法采用盲肠结扎穿孔术(CLP)模型制造大鼠腹腔感染,随机将56只... 详细信息

目的探讨信号转导和转录激活子-1(signal transducer and activator of transcription-1,STAT-1)活化与脓毒症大鼠肺组织和血浆白介素-6(IL-6)表达及组织炎症反应的关系.方法采用盲肠结扎穿孔术(CLP)模型制造大鼠腹腔感染,随机将56只大鼠分为正常对照组、CLP组和CLP+STAT抑制剂(雷帕霉素)治疗组(RPM组),各组又分不同时间点亚组.采用逆转录多聚酶链式反应和酶联免疫吸附试验检测试剂盒分别测定血浆和肺IL-6 mRNA和蛋白水平;凝胶电泳阻滞分析法测定STAT-1的DNA结合活性;同时测定肺髓过氧化酶(MPO)活性、HE染色病理切片检测肺组织炎症反应程度.结果与正常大鼠相比,CLP后各时间点肺STAT-1活性、血浆和肺IL-6mRNA、蛋白含量均升高明显;同时肺MPO和病理学评分升高明显.STAT抑制剂处理后,与CLP组相应时间点相比,CLP后肺STAT-1活性、MPO和病理学评分均显著下降;但IL-6 mRNA表达和蛋白含量未见明显变化.结论抑制STAT-1活化可缓和脓毒症所致肺组织炎症反应,减轻肺组织损伤.

关键词：信号转导和转录激活子白细胸介素-6 大鼠休克

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信号转导及转录激活子1和3在高迁移率族蛋白1诱导的大鼠纤维母细胞样滑膜细胞增殖中的作用

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医学分子生物学杂志 2010年第1期7卷 33-38页

作者：郭惠芳刘淑霞刘青娟韩长城马丽艳高丽霞河北医科大学第二医院免疫风湿科石家庄市050000 河北医科大学病理教研室石家庄市050017 河北医科大学营养与食品卫生教研室石家庄市050017

目的探讨高迁移率族蛋白（high mobility group box，HMGB）1对大鼠滑膜细胞STAT信号通路的调控作用。方法将常规培养大鼠滑膜细胞株RSC-364细胞随机分为正常对照组和10μg／LHMGBI刺激组，分别培养6h、12h和24h，RT—PCR检测STAT1／3m... 详细信息

目的探讨高迁移率族蛋白（high mobility group box，HMGB）1对大鼠滑膜细胞STAT信号通路的调控作用。方法将常规培养大鼠滑膜细胞株RSC-364细胞随机分为正常对照组和10μg／LHMGBI刺激组，分别培养6h、12h和24h，RT—PCR检测STAT1／3mRNA的表达，Western印迹法和流式细胞术（flow cytometric analysis，FCM）检测STAT1、STAT3、磷酸化STAT1（phospho—STAT1，p—STAT1）和磷酸化3（phospho—STAT3，p—STAT3）蛋白的表达，免疫细胞化学（ICC）检测PCNA蛋白的表达。结果HMGB1刺激6h～24h组STAT1 mRNA和p-STAT1蛋白的相对表达量呈时间依赖性上调，24h表达最高，与正常对照组相比差异均具有显著统计学意义（P〈0．05，P〈0．01）。PCNA蛋白阳性信号表达于细胞核内，呈棕黄色颗粒，且随着刺激时间延长阳性信号逐渐增强。RT—PCR、ICC染色和FCM均显示STAT3mR—NA和p-STAT3蛋白的相对表达量各组间相比差异均无统计学意义。结论HMGB1可能通过激活STAT1信号转导通路促进滑膜细胞的增殖和分化。

关键词：高迁移率族蛋白1 滑膜细胞信号转导和转录激活子细胞增殖

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信号转导与转录激活子3在肺癌诊断中的应用价值

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现代实用医学 2019年第2期31卷 220-221,276,I0002页

作者：孙红岗何丽钦魏建国谢科杰绍兴市人民医院浙江省绍兴312000

目的探讨信号转导与转录激活子3(STAT3)在肺癌诊断中临床应用价值。方法应用免疫组织化学方法检测38例肺癌组织和30例良性肺肿瘤组织中STAT3的表达;ELISA法检测STAT3在130例肺癌患者、30例良性肿瘤组及30例健康对照者血清中的表达情况... 详细信息

目的探讨信号转导与转录激活子3(STAT3)在肺癌诊断中临床应用价值。方法应用免疫组织化学方法检测38例肺癌组织和30例良性肺肿瘤组织中STAT3的表达;ELISA法检测STAT3在130例肺癌患者、30例良性肿瘤组及30例健康对照者血清中的表达情况。结果肺癌组STAT3浓度显著高于良性肿块组和正常对照组(均P <0.05),肺癌组STAT3表达阳性率显著高于良性肿块组和正常对照组(均P <0.05)。对130例肺癌患者和30例对照组的血清STAT3值进行了ROC曲线分析,肺癌诊断的曲线下面积为0.763(95%CI:0.673～0.973)。癌旁组织STAT3表达阳性率9%,肺癌组织中STAT3表达阳性率为73%。结论 STAT3可能是诊断肺癌的一个有用指标。

关键词：肺癌信号转导和转录激活子价值

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系统性红斑狼疮患者皮损组织及外周血单核细胞中JAK-STAT1信号转导途径活化的研究(英文)

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中南大学学报（医学版） 2011年第2期36卷 109-115页

作者：李捷赵爽易梅胡杏李吉谢红付朱武陈明亮中南大学湘雅医院皮肤科长沙410008

目的:研究系统性红斑狼疮(SLE)患者皮损组织及外周血单核细胞中Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)/信号转导和转录激活子1(STATl)信号转导途径的活化及其反馈抑制因子细胞因子信号抑制因子-1(SOCS-1)的表达情况,初步探讨其在红斑狼疮发病机制中... 详细信息

目的:研究系统性红斑狼疮(SLE)患者皮损组织及外周血单核细胞中Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)/信号转导和转录激活子1(STATl)信号转导途径的活化及其反馈抑制因子细胞因子信号抑制因子-1(SOCS-1)的表达情况,初步探讨其在红斑狼疮发病机制中的作用。方法:随机选择45例活动期SLE患者及30例正常对照者,采用Western印迹法检测单核细胞中Stat1蛋白及其活化形式磷酸化Stat1(phospho-Stat1)蛋白的表达以及皮肤/皮损组织中phospho-Stat1蛋白的表达水平;采用实时定量PCR技术检测rHMGB1干预后单核细胞中SOCS-1mRNA表达的时相变化以及皮肤/皮损组织中SOCS-1mRNA的表达水平。结果:SLE患者单核细胞中Stat1表达水平显著高于正常对照组(t=9.16,P<0.01),且与SLEDAI评分值呈正相关(r=0.59,P<0.01)。rHMGB1刺激后,SLE患者单核细胞phospho-Stat1蛋白表达水平随时间依赖性增强,而刺激后各时点间SOCS-1mRNA的表达水平与未刺激时相比差异均无统计学意义(P>0.05);对照组phospho-Stat1蛋白表达水平及HMGB1刺激后SOCS-1mRNA表达水平呈一过性升高(P<0.05)。SLE患者皮损中phospho-Stat1蛋白及SOCS-1mRNA表达水平显著高于正常人皮肤组织(P<0.01)。结论:红斑狼疮患者皮损组织及外周血单核细胞中JAK-STAT1信号转导通路的活化和抑制表达均存在异常。rHMGB1可能部分通过JAK-STAT1信号转导途径的异常调控介导了红斑狼疮的炎症损伤。

关键词：红斑狼疮,系统性高迁移率族蛋白1 Janus蛋白酪氨酸激酶信号转导和转录激活子

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大鼠脑缺血再灌注损伤后磷酸化JAK2、STAT3蛋白表达及细胞凋亡

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南方医科大学学报 2007年第2期27卷 208-211,218页

作者：谢惠芳徐如祥魏继鹏姜晓丹刘振华南方医科大学珠江医院神经内科广东广州510282 南方医科大学珠江医院神经外科广东广州510282

目的观察磷酸化JAK2、磷酸化STAT3蛋白在局灶性脑缺血再灌注损伤后的表达及细胞凋亡的变化。方法采用大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,应用免疫组织化学及Westernblotting检测大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后磷酸化J... 详细信息

目的观察磷酸化JAK2、磷酸化STAT3蛋白在局灶性脑缺血再灌注损伤后的表达及细胞凋亡的变化。方法采用大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,应用免疫组织化学及Westernblotting检测大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后磷酸化JAK2、磷酸化STAT3蛋白表达水平的变化。利用原位缺口末端标记法研究神经细胞凋亡的变化。结果与假手术组大鼠相比,脑缺血再灌注损伤后磷酸化JAK2、磷酸化STAT3蛋白表达明显增强,以缺血周边区表达最明显,再灌注24h达高峰,之后开始下降,再灌注168h仍有少量表达。缺血再灌注损伤后凋亡细胞也显著增多,再灌注24h达高峰,凋亡细胞的变化与磷酸化JAK2、磷酸化STAT3蛋白表达变化一致。结论脑缺血再灌注损伤后引发JAK2、STAT3的活化及超量表达可能与神经细胞生存和凋亡有关,JAK2/STAT3信号通路可能参与了脑缺血再灌注损伤与修复的病理生理过程。

关键词：脑缺血再灌注蛋白质酪氨酸激酶信号转导和转录激活子凋亡

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STAT信号通路介导高糖诱导的鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原沉积

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中华心血管病杂志 2015年第5期43卷 442-447页

作者：戴斌朱梅苏文凌邱明才张宏天津医科大学总医院内分泌科 300052 天津医科大学代谢病医院

目的研究信号转导和转录激活子（STAT）信号通路在高糖诱导的心肌成纤维细胞增殖和胶原沉积中的表达及其作用.方法出生1～3d的SD幼鼠,从其心尖组织中获取第2～4代心肌成纤维细胞.将心肌成纤维细胞分为7组,即高渗组、正常糖组、正常糖... 详细信息

目的研究信号转导和转录激活子（STAT）信号通路在高糖诱导的心肌成纤维细胞增殖和胶原沉积中的表达及其作用.方法出生1～3d的SD幼鼠,从其心尖组织中获取第2～4代心肌成纤维细胞.将心肌成纤维细胞分为7组,即高渗组、正常糖组、正常糖＋氟达拉滨（FLU）组、正常糖＋ S3I-201组、高糖组、高糖＋FLU组和高糖＋S3I-201组.正常糖＋FLU组和高糖＋FLU组中加入STAT1抑制剂FLU干预,正常糖＋S3I-201组和高糖＋S3I-201组中加入STAT3抑制剂S3I-201干预,高渗组细胞放置于含5.5 mmol/L葡萄糖和19.5 mmol/L甘露糖的DMEM培养基中培养.MTT比色法检测心肌成纤维细胞的增殖情况.定量聚合酶链反应法检测Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达水平.ELISA法检测Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达水平.蛋白印迹法检测磷酸化STAT1（p-STAT1）和磷酸化STAT3（p-STAT3）的表达水平.结果（1）各组心肌成纤维细胞增殖情况的检测结果：培养24和48 h,高糖组心肌成纤维细胞增殖水平均明显高于正常糖组和高渗组（P均＜0.05）.而高糖＋FLU组和高糖＋ S3I-201组心肌成纤维细胞的增殖水平则均明显低于高糖组（P均＜0.05）.（2）各组心肌成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA和蛋白表达水平的检测结果：培养12和24h,高糖组Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达水平均明显高于正常糖组和高渗组（P均＜0.05）.而高糖＋FLU组和高糖＋S3I-201组Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达水平则均明显低于高糖组（P均＜0.05）,且以高糖＋S3I-201组为甚.培养24和72 h,高糖组Ⅰ、Ⅲ型前胶原蛋白表达水平均明显高于正常糖组和高渗组（P均＜0.05）,而高糖＋FLU组和高糖＋S3I-201组Ⅰ、Ⅲ型前胶原蛋白表达水平则均明显低于高糖组（P均＜0.05）.（3）高糖组心肌成纤维细胞中p-STAT1和p-STAT3蛋白表达水平的检测结果：高糖组刺激后0和30 min心肌成纤维细胞中p-STAT1表达水平没有明显变化;60 min时间点,p-STAT1表达水平有一个明显抬高;120 min时间点,p-STAT1表达水平进一步抬高.高糖组刺激后30 min,p-STAT3表达水平有一个明显下降;60 min时间点,p-STAT3表达水平有一个明显抬高;120 min时间点,p-STAT3表达水平进一步抬高.p-STAT3表达水平增加的程度要大于p-STAT1.结论高糖可诱导心肌成纤维细胞中p-STAT1和p-STAT3表达,而二者可能以不同方式介导了高糖诱导的心肌成纤维细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积.

关键词：心肌成纤维细胞细胞增殖胶原信号转导和转录激活子

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JAK/STAT信号转导通路在局灶性脑缺血再灌注损伤中作用的研究

JAK/STAT信号转导通路在局灶性脑缺血再灌注损伤中作用的研究

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作者：谢惠芳第一军医大学

学位级别：博士

研究背景缺血性脑血管病是一种严重影响人类健康的常见病，具有发病率、死亡率、致残率、复发率高等特点。流行病学调查显示，我国脑血管病的发病率为（109.7～217）／10万，患病率为（719～745.6）／10万，死亡率为（116～141.8）／10... 详细信息

研究背景缺血性脑血管病是一种严重影响人类健康的常见病，具有发病率、死亡率、致残率、复发率高等特点。流行病学调查显示，我国脑血管病的发病率为（109.7～217）／10万，患病率为（719～745.6）／10万，死亡率为（116～141.8）／10万。存活者中50～70％病人遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重的负担。脑缺血特别是缺血再灌注损伤的病理生理过程极为复杂，其发病机制涉及脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸（EAA）的细胞毒性、神经细胞内钙离子(Ca2+)超载、酸中毒及单胺类神经递质的毒性作用、氧自由基的过度形成及“瀑布式”自由基连锁反应、炎性细胞因子等多个环节。近年来实验研究已证实，脑缺血再灌注损伤后缺血中心区的神经元死亡以坏死为主，而缺血周边半暗带区的神经元死亡与凋亡有关，如何挽救缺血半暗带区受损的神经细胞是一个值得关注的重要课题。因此研究引起细胞凋亡的信号转导机制可能为脑缺血提供新的治疗前景。脑缺血时多种信号分子和转录因子参与调节细胞凋亡的过程，如蛋白激酶C（protein kinase,PKC）链、细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated mitogen-activated protein kinase,ERK）、c-jun、c-jun氨基末端蛋白激酶（c-jun NH2 terminal kinase,JNK）、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide-3 kinase,P13-K）、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（serine／threonine kinase,Akt）、核转录因子-κB（nuclearfactor-κB,NF-κB）、信号转导和转录活化子（signal transducers and activator of transcription，STAT）等，它们在脑缺血神经损伤和修复过程中均起着重要的作用。但脑缺血后神经细胞凋亡的信号转导机制仍未完全阐明。 JAK／STAT是近年来新发现的一条细胞内信号转导途径。分别由JAKs蛋白家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）和STATs蛋白家族（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6）组成。细胞外细胞因子识别并与细胞膜上的特异受体结合后诱导受体聚化构成二聚体或三聚体，在胞浆内形成高亲和性的JAKs结合位点，JAKs与受体胞浆区域的JAKs结合位点结合后发生自身或与受体交叉酪氨酸磷酸化而活化，活化的JAKs进一步募集细胞浆内相应的信号传导和STATs，并使其磷酸化而活化，活化的STATs蛋白可相互形成同源或异源二聚体并移向核内，与目的基因的启动子结合，直接激活目的基因表达。大量研究表明许多细胞因子（IFN、IL-2、IL-4、IL-6、CNTF等）和生长因子（EGF、PDGF、CSF等）及氧化应激都利用JAK／STAT信号转导途径诱导细胞的增殖、分化或凋亡。STAT3作为信号转导及转录因子家族的重要成员之一，广泛表达于各类不同的细胞和组织，参与细胞生长、恶性转化、凋亡等生理功能的调节。人类的许多肿瘤易导致STAT3的异常激活，诱导Bcl-2的高表达，有利于瘤细胞存活而加重病情。心肌缺血导致的STAT3异常激活，能够保护心肌抵抗缺血性损伤。但脑缺血导致的STAT3异常激活确切作用尚未十分清楚。脑缺血再灌注损伤时氧自由基的过度形成及释放大量的炎性细胞因子，如白细胞介素1（interleukin-1,IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-a,TNF-a）等，它们在脑缺血再灌注神经细胞损伤中起着重要的作用。有研究认为STAT1、STAT3的过量活化有促进神经细胞凋亡作用，它能降低Bcl-2、Bcl-x的表达，而Bcl-2、Bcl-x是脑缺血再灌注损伤中重要的抗凋亡基因。但也有研究认为STAT3活化可能具有神经保护作用，从而阻止细胞凋亡。因此进一步研究JAK／STAT信号转导通路与神经细胞凋亡间的关系，并研制以它为作用靶点的神经保护剂对脑缺血治疗将具有深远的意义。因此通过建立稳定的大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤动物模型。观察脑缺血再灌注损伤不同时间点JAK2、STAT3活化及细胞凋亡情况。并利用JAK2特异性抑制剂及抗氧化剂阻断JAK2／STAT3异常激活，观察其对局灶性脑缺血再灌注大鼠神经功能缺损、脑梗死面积、促凋亡基因及细胞凋亡等影响。探讨JAK2、STAT3异常激活在神经细胞凋亡中的作用及引起神经细胞死亡的可能途径。研究目的

关键词：脑缺血再灌注蛋白质酪氨酸激酶信号转导和转录激活子 AG490 依达拉奉 caspase-3 凋亡

来源：评论

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甲酯化脂氧素A4对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究

甲酯化脂氧素A4对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究

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作者：叶习红华中科技大学

学位级别：博士

第一部分甲酯化脂氧素A4减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤目的建立大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型并初步观察侧脑室内注射不同剂量甲酯化脂氧素A4 (LXA4ME)在脑缺血再灌注损伤中的效应。方法雄性健康SD大鼠48只,体重200-250g,随机分为... 详细信息

第一部分甲酯化脂氧素A4减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤目的建立大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型并初步观察侧脑室内注射不同剂量甲酯化脂氧素A4 (LXA4ME)在脑缺血再灌注损伤中的效应。方法雄性健康SD大鼠48只,体重200-250g,随机分为假手术组(sham组)、缺血再灌注组(I／R组),小剂量甲酯化脂氧素A4组(0.03 nM LXA4ME, L组)和大剂量甲酯化脂氧素A4组(0.3 nM LXA4ME, H组)。采用线栓法阻塞大鼠右侧大脑中动脉2 h后拔出线栓实施再灌注,制备局灶性脑缺血再灌注损伤模型。于再灌注24 h分别评估大鼠神经功能缺损情况和脑梗死体积,观察脑组织病理变化,测定脑组织髓过氧化物酶(MPO)活性和丙二醛(MDA)含量,酶联免疫吸附法(ELISA)检测细胞因子白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达变化。结果缺血再灌注24 h大鼠神经功能缺损严重,脑梗死灶明显,缺血中心区顶叶皮层和纹状体外侧可见神经元胞核碎裂、溶解等细胞坏死改变,半暗带额叶皮层和纹状体内侧可见神经细胞稀疏、形态不规则、胞体缩小变形,细胞核固缩深染、部分核消失等,脑组织中MPO活性升高和MDA含量增多,IL-1p和TNF-α含量增多。与I／R组比较,甲酯化脂氧素A4使脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能缺损减轻,脑梗死体积缩小,脑组织病理损伤减轻,MPO活性降低、MDA含量下降,IL-1p和TNF-α含量下降。且大剂量甲酯化脂氧素A4较小剂量甲酯化脂氧素A4的治疗效果更明显。结论线栓法能制备较理想的大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型；甲酯化脂氧素A4能减轻缺血再灌注所致脑组织损伤和神经功能缺损起到脑保护作用。第二部分甲酯化脂氧素A4对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中炎性反应的影响目的探讨甲酯化脂氧素A4对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤炎性反应的影响及其可能的作用机制。方法雄性健康SD大鼠96只,随机分为假手术组(sham组)、缺血再灌注组(I／R组)、甲酯化脂氧素A4组(LXA4 ME组)。采用线栓法阻断大鼠右侧大脑中动脉2 h后拔出线栓实施再灌注,制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。脑缺血开始时向右侧侧脑室注射LXA4 ME 0.3nM, sham组和I/R组注射等量生理盐水。再灌注24 h时进行神经功能缺陷评分,2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)染色法测定脑梗死体积,HE染色观察脑组织病理形态变化,原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法(TUNEL)测定神经元凋亡,免疫组化法测定缺血皮质GFAP和OX42蛋白的表达,分光光度计法测定脑组织MPO活性,硫代巴比妥酸法测定脑组织MDA含量。ELISA法测定再灌注0、6、12和24h脑组织细胞因子TNF-α、IL-1β, TGF-β1. IL-10的含量；Western blotting和EMSA法检测再灌注24 h脑组织NF-κB的转录活化。结果与sham组比较,再灌注24 h时I/R组和LXA4 ME组神经功能缺损体征明显,TUNEL染色阳性细胞数增多,GFAP和OX42免疫阳性细胞数明显增多,细胞因子TNF-α、IL-1β、TGF-β1和IL-10含量明显升高,NF-κBp65蛋白表达增多,DNA结合活性明显增高。与I／R组比较,LXA4ME组神经功能缺损改善,脑梗死体积缩小,脑组织形态学损伤减轻,TUNEL染色阳性细胞数减少,GFAP和OX42免疫阳性细胞数明显减少,MPO活性降低、MDA含量下降；但IL-1p和TNF-α含量明显降低,TGF-β1和IL-10含量升高,NF-κBp65蛋白表达减少,DNA结合活性受抑。结论甲酯化脂氧素A4可能通过抑制促炎因子IL-1β和TNF-α的表达；上调抗炎细胞因子IL-10和TGF-β1;抑制炎性细胞中性粒细胞的浸润和胶质细胞的活化；抑制与炎症反应有关NF-κB的转录活化,从而在大鼠脑缺血再灌注损伤中起到神经保护作用。第三部分甲酯化脂氧素A4对脑缺血再灌注损伤后JAK2/STAT3信号通路的影响目的探讨甲酯化脂氧素A4能否通过SOCS3负调控与炎性细胞因子有密切关系的JAK2/STAT3信号转导通路而起到神经保护作用。方法健康成年雄性SD大鼠,随机分为假手术组(sham组)、脑缺血再灌注组(I/R组)、DMSO (AG490溶剂)治疗组、AG490 (JAK2蛋白激酶的特异性磷酸化抑制剂)治疗组、甲酯化脂氧素A4治疗组(LXA4ME组)。治疗组于脑缺血开始分别向侧脑室注射3%DMSO 5μl, AG490 (100nM/5μl),LXA4ME (0.3 nM/5μl), sham组和I/R组注射等量生理盐水。采用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。再灌注24 h时进行神经功能缺陷

关键词：缺血再灌注炎症脑脂氧素A4 细胞因子缺血再灌注炎症 NF-κB 脂氧素A4 细胞因子脑缺血再灌注蛋白质酪氨酸激酶信号转导和转录激活子 SOCS 脂氧素A4

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