检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：涂红琴北京协和医学院

学位级别：博士

一类以银屑病和变应性接触性皮炎为代表的慢性炎症性皮肤病,是当前皮肤科研究重点之一。这类疾病以密集的活化T淋巴细胞浸润为特征,T淋巴细胞释放淋巴因子,影响角质形成细胞的免疫功能,而皮肤又为T淋巴细胞介导的免疫反应的启动和维持... 详细信息

一类以银屑病和变应性接触性皮炎为代表的慢性炎症性皮肤病,是当前皮肤科研究重点之一。这类疾病以密集的活化T淋巴细胞浸润为特征,T淋巴细胞释放淋巴因子,影响角质形成细胞的免疫功能,而皮肤又为T淋巴细胞介导的免疫反应的启动和维持提供了一个复杂的微环境,皮肤浸润的T淋巴细胞和角质形成细胞之间的相互作用在这类炎症性皮肤病的发病机制中起关键作用。这类疾病以Thl淋巴细胞占优势,IFN-y是Thl淋巴细胞分泌的重要细胞因子之一,也是调节皮肤炎症和免疫反应最有效的促炎因子,这类炎症反应也被称为IFN-y依赖性炎症反应。角质形成细胞是IFN-y作用的主要靶细胞,IFN-y活化角质形成细胞,使其表达许多趋化因子、细胞因子和膜分子,指导相应的特殊细胞亚群募集至皮肤并使他们活化,参与并放大炎症反应。在这些众多趋化因子中,IL-8负责募集多形核中性粒细胞在表皮内聚集,ICAM-1参与角质形成细胞与炎性细胞间的黏附。因此,对角质形成细胞中IFN-γ信号转导机制研究,有助于对Th1占优势的皮肤炎症反应提出合理治疗方法,以及有助于新型抗炎药物靶点的发现。他克莫司(FK-506)是通过系统应用或外用的免疫抑制、抗炎药物；雷公藤通过口服发挥抗免疫、抗炎作用；丙酸氯倍他索属外用糖皮质激素；盐酸13-己基小檗碱(HB-13)和盐酸13-己基巴马汀(HP-13)是局部外用具有显著抗炎作用的新化合物。本研究以人角质形成细胞永生化株HaCaT细胞为研究体系,以上述药物为目标药物,研究药物对HaCaT细胞中IFN-y信号转导途径的影响。第一章药物对IFN-y上调角质形成细胞IL-8分泌及ICAM-1表达的影响通过ELISA法测定药物对IFN-y刺激的HaCaT细胞IL-8分泌的影响；Cell-ELISA法测定药物对IFN-y刺激的HaCaT细胞表面ICAM-1表达的影响。结果显示：HaCaT细胞在自然状态下能分泌IL-8,rhIFN-y刺激可以上调HaCaT细胞IL-8的分泌水平。FK-506. HB-13和HP-13对IFN-y上调的IL-8分泌均有剂量依赖性的抑制作用,IC50值分别为0.0076μg/mL、0.269μg/mL和0.365μg/mL。HaCaT细胞在自然状态下能表达ICAM-1,500U/mL rhIFN-y刺激后表达升高,表达在刺激6h达到高峰。FK-506、雷公藤内酯醇、丙酸氯倍他索、HB-13和HP-13对IFN-y刺激下HaCaT细胞表面黏附分子ICAM-1表达分别有剂量依赖性的抑制作用,IC50值分别为0.86μg/mL、2.10×10-4μg/mL、0.024μg/mL、0.279μg/mL、0.268μg/mL。本章结果表明,FK-506、雷公藤内酯醇、丙酸氯倍他索、HB-13和HP-13对IFN-y诱导的HaCaT细胞表达炎症性细胞因子和黏附分子有明显抑制作用。第二章药物对角质形成细胞IFN-γ信号转导途径中IFN-γRα表达的影响通过体外培养的HaCaT细胞,外源性rhIFN-γ作为刺激剂,用Western blotting法研究rhIFN-γ刺激HaCaT细胞后IFN-γRα表达情况,同时研究药物对rhIFN-γ刺激的HaCaT细胞IFN-γRα表达的影响。结果显示：HaCaT细胞在自然状态下可表达少量的IFN-γRα,在500U/mL rhIFN-γ刺激HaCaT细胞5min后,IFN-γRα表达即可上调,刺激后的高表达状态可持续至少2h;250-1000U/mL rhIFN-γ均可诱导HaCaT细胞IFN-γRa表达,各浓度组之间比较无统计学差异；FK-506、雷公藤内酯醇、HB-13,HP-13或丙酸氯倍他索预处理2h可抑制500U/mL rhIFN-γ刺激的HaCaT细胞IFN-γRa表达,IC50值分别为0.43μg/mL、4.94×10-3μg/mL、0.351μg/mL、2.190μg/mL及0.061μg/mL。本章结果表明,用500U/ml rhIFN-γ诱导5min后可使HaCaT细胞IFN-γ信号转导中IFN-γRα蛋白稳定表达；FK-506、雷公藤内酯醇、HB-13、HP-13或丙酸氯倍他索通过抑制rhIFN-γ诱导的IFN-γRα表达从而抑制IFN-γ信号转导的启动。第三章药物对角质形成细胞IFN-γ信号转导途径中JAK2磷酸化的影响通过Western blotting法研究rhIFN-γ刺激HaCaT细胞后磷酸化JAK2(pJAK2)表达情况,并采用(?)Vestern blotting法研究药物对rhIFN-γ刺激的HaCaT细胞pJAK2表达的影响。结果显示：未经刺激的HaCaT细胞不表达pJAK2,500U/mL rhIFN-γ刺

关键词：角质形成细胞干扰素 Janus激酶信号转导和转录激活物细胞因子信号转导抑制因子

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雷公藤内酯醇对人角质形成细胞γ-干扰素信号转导途径的影响

雷公藤内酯醇对人角质形成细胞γ-干扰素信号转导途径的影响

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第五届全国雷公藤学术会议

作者：涂红琴李新宇顾恒中国医学科学院皮肤病研究所

目的研究雷公藤内酯醇对人HaCaT角质形成细胞中γ-干扰素信号转导途径的影响。方法用雷公藤内酯醇处理HaCaT角质形成细胞后,用重组人γ-干扰素刺激诱导细胞,免疫印迹法检测γ-干扰素信号途径中IFN-γRα、pJAK2、pSTAT-1、SOCS1表达情... 详细信息

目的研究雷公藤内酯醇对人HaCaT角质形成细胞中γ-干扰素信号转导途径的影响。方法用雷公藤内酯醇处理HaCaT角质形成细胞后,用重组人γ-干扰素刺激诱导细胞,免疫印迹法检测γ-干扰素信号途径中IFN-γRα、pJAK2、pSTAT-1、SOCS1表达情况。结果:雷公藤内酯醇可抑制HaCaT中IFN-γ诱导的IFN-γRα表达增加;抑制HaCaT中γ-干扰素诱导的JAK2磷酸化和STAT-1磷酸化;雷公藤内酯醇还能上调HaCaT中γ-干扰素诱导的SOCS1表达量。结论雷公藤内酯醇可分别通过抑制HaCaT细胞中IFN-γRα表达、JAK2磷酸化以及上调SOCS1表达,从不同时相的3个环节,共同抑制HaCaT细胞中STAT-1磷酸化,从而抑制IFN-γ信号所诱导的多种炎症相关基因转录。

关键词：雷公藤内酯醇 γ-干扰素 γ-干扰素受体 Janus激酶信号转导和转录激活物细胞因子信号转导抑制因子

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雷公藤内酯醇对人外周血单一核细胞γ-干扰素产生及对转录激活物-1磷酸化和白介素-8表达的影响

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中国医学科学院学报 2007年第2期29卷 158-162页

作者：李新宇钱之玉高纪伟郑家润中国医学科学院中国协和医科大学皮肤病研究所药物研究室南京210042 中国药科大学药理教研室南京210009

目的研究雷公藤内酯醇对人外周血单一核细胞(PBMC)中γ-干扰素(IFN-γ)的产生、以及由此引起的角质形成细胞分泌白介素-8(IL-8)和IFN-γ信号转导途径的影响。方法体外通过植物血凝素(PHA-L)刺激人PBMC和用重组人γ-干扰素(rhIFN-γ)作... 详细信息

目的研究雷公藤内酯醇对人外周血单一核细胞(PBMC)中γ-干扰素(IFN-γ)的产生、以及由此引起的角质形成细胞分泌白介素-8(IL-8)和IFN-γ信号转导途径的影响。方法体外通过植物血凝素(PHA-L)刺激人PBMC和用重组人γ-干扰素(rhIFN-γ)作为刺激信号诱导HaCaT细胞,ELISA方法检测IFN-γ和IL-8的产生,免疫印迹法检测总信号转导和转录激活物-1(STAT1)及其磷酸化STAT1的表达。结果雷公藤内酯醇可剂量依赖性地抑制PHA-L诱导的人PBMCIFN-γ蛋白产生(P<0.05,P<0.01,P<0.001),其半数抑制浓度(IC50值)为5.96×10-11mol/L。对rhIFN-γ引起的HaCaT细胞IL-8分泌升高现象亦有显著抑制作用(P<0.001),IC50值约为1.15×10-13mol/L。对1000U/mlrhIFN-γ刺激的HaCaT细胞总的STAT1表达无影响,显著抑制磷酸化STAT1的表达(P<0.01),IC50值约为9.45×10-11mol/L。结论雷公藤内酯醇对IFN-γ的产生、以及由此引起的信号转导途径中STAT1的磷酸化和产生IL-8的病理性效应3个关键环节均有显著的抑制作用。

关键词：雷公藤内酯醇角质形成细胞 γ-干扰素白介素-8 信号转导和转录激活物

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